胡黄连苷II基于AMPK信号通路抗胆汁淤积作用机制研究文献综述

 2022-12-25 11:55:44

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

研究背景

1.1 胆汁淤积与胆汁酸

胆汁淤积(cholestasis) 是指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态，临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等，早期常无症状仅表现为血清ALP 和GGT 水平升高，病情进展后可出现高胆红素血症，严重者可导致肝衰竭甚至死亡。各种原因使肝脏病变导致胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称胆汁淤积性肝病，胆汁淤积本身也会进一步加重肝脏的损害。胆汁淤积性肝病按发生部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。如胆汁淤积持续超过6个月，则称为慢性胆汁淤积[1]。肝内胆汁淤积的发病机制可分为以下5类：肝细胞和胆管上皮细胞结构功能受损；肝内胆管阻塞；胆管HCO3-伞假说；炎症反应作用；以及由（微小RNA）miRNAs导致的胆汁淤积。

胆汁酸是胆汁的重要组成，胆汁淤积时，细胞内具有较高的胆汁酸负荷，主要的解毒途径是通过激活胆汁酸受体，保护肝细胞并减弱胆汁酸毒性。核受体调节紊乱及遗传变异可能促进肝脏疾病的发生发展，胆汁酸通过与细胞核受体 FXR结合调节胆管细胞及肝细胞生理功能[2]。

胆汁酸以胆固醇为原料，经过多步酶促反应合成的，可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。初级胆汁酸是在肝脏中合成的，包括了胆酸(CA)和初级胆汁酸鹅脱氧胆酸(CDCA)的生成。次级胆汁酸是在回肠、盲肠和结肠中的厌氧菌的作用下通过降解初级胆汁酸产生的，包括脱氧胆酸(DCA) 和石胆酸(LCA)。胆固醇7alpha;-羟化酶(CYP7A1) 是胆汁酸合成的限速酶，受胆汁酸的反馈抑制，其中CDCA 和DCA 强力抑制该酶的转录或翻译后修饰的调节[3]。

1.2 FXR受体

法尼酯衍生物X受体（FXR）是激素核受体超家族的一员，参与多种机体调节过程，包括胆汁酸代谢，脂代谢等[4]，通过调控一些基因的表达，对胆汁酸的合成、转运和代谢有重要影响。

游离胆汁酸在扩散作用下被肠道重吸收，结合型胆汁酸在回肠经小肠刷状缘的顶端钠盐依赖的胆汁酸转运蛋白(ASBT) 主动摄取到小肠上皮细胞，再与回肠胆汁酸结合蛋白(IBABP) 结合，随后通过基底侧膜有机溶质转运蛋白(OSTalpha; /OSTbeta;) 分泌到门静脉，其中OSTalpha; /OSTbeta; 基因表达受FXR转录调控［5］。

此外，FXR被激活后，可转录上调小异源二聚体伴侣(SHP)，然后SHP 与肝脏核因子4alpha;(HNF4alpha;)和肝受体同源物1(LＲH-1) 结合，抑制了CYP7A1 的表达减少胆汁酸的合成，防止胆汁淤积；同时FXR也抑制NTCP的转录，阻碍了胆汁酸回到肝脏，使肝脏免受了高浓度胆汁酸的毒性。FXR被激活后，FXR/RXR与反应元件IR-1 结合，上调BSEP 的表达，促进肝脏对胆汁酸的分泌。FGF-15 /19 是由肠分泌的一种生长因子，FXR的激活能促进FGF-15的表达，进入肝脏，激活JNK 信号通路，抑制CYP7A1 的表达，减少胆汁酸的生物合成 [2]。

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