ICG溶液在受损肝脏中的荧光强度的研究文献综述

 2022-12-23 16:36:28

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

ICG溶液在受损肝脏中的荧光强度的研究

  1. 研究目的及研究意义

随着对肝脏生理学、解剖学和肿瘤学的深入认识以及影像学技术的发展，手术逐步迈向精准阶段[1]。我国肝脏疾病现状对肝肿瘤患者精准肝切除提出了更高的要求,即在彻底清除目标病灶的同时最大限度确保剩余肝体积和解剖结构的完整、最大限度控制术中出血和全身性创伤侵袭。因此探索研究各种检查确定肝脏疾病及疾病范围的方法就具有重要意义。本课题旨在通过实验分析研究ICG溶液在受损肝脏中的荧光强度。ICG试验操作方便，而且能够动态反应受损肝脏的肝脏储备功能，使用ICG R15相较于传统的MELD评分及CTP分级具有显著优势，且大量实验证明ICG试验可对病情及预后进行评估。

  1. 文献综述

肝脏是身体内以代谢为主的一个重要器官，具有很强的合成、储存、分泌及代谢能力，肝脏有巨大的储备和再生能力，肝脏储备功能是指受检者所有肝细胞功能的总和，指肝脏应对生理负荷增加时可动员的额外代偿潜能，反映肝功能潜力大小。当肝功能受到损伤时，其功能评价指标会出现不同的变化。目前肝功能评价方法较多，目前临床上常用的肝功能检测方法分为动态检测和静态检测，Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级（具体根据肝性脑病的有无及其程度、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间5个指标的不同程度, 分三级:A级为5~6分;B级为7~9分;C级为10~15分）及MELD评分（MELD=3.8times;lnrho;TBil 11.2times;1n INR 9.6times;1nrho;Cr 6.4times;病因 (rho;TBiL、rho;Cr单位取mg/dL;病因:淤胆性或酒精性为0, 其他为1) , 最终结果取整数）是静态肝功能检测，不能精确的反映肝脏储备功能。吲哚菁绿清除试验是目前临床认可的快速检测肝功能的方法，可反应肝脏储备功能[2]。ICG作为一种无毒、惰性的红外感光阴离子水溶性三碳花菁染料，可高选择性地被肝细胞摄取，且直接以游离形式由胆汁排出，无肝肠循环，无肝外代谢和排泄，其排泄快慢取决于肝细胞功能，能动态评估肝脏功能，被认为是测定肝脏储备功能的一个比较理想的方法[3]。常见的Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级和MELD评分不能实时动态评估肝脏储备功能，而研究发现ICG清除试验作为定量评估肝功能的敏感性指标，在我国广泛被研究和临床应用。ICG清除试验是一种动态评估肝脏代谢功能的检查。通过测定ICG 15 min滞留率反映了肝脏对ICG摄取、处理和排泄3个过程 , 综合反映了肝细胞的完整性及功能状况。对比静态检验如转氨酶、胆红素、Alb、凝血因子、胆固醇、GGT更能准确反映肝衰竭患者的预后。研究显示肝病患者随着肝损伤加重，CTP分级升高，吲哚菁绿清除试验15min滞留率（ICGR15）逐渐升高，呈现明显的相关性[4]，多项研究发现ICG清除试验展示与MELD评分有很好的相关性[5][6]。

吲哚菁绿（Indocyanine Green，ICG）是一种近红外荧光染料，经静脉注射后，迅速与血浆白蛋白和alpha;1脂蛋白结合[7]，蛋白质结合的ICG可被波长范围在750-810nm的外来光所激发，发射波长840nm左右的近红外光[8]。因为这个波长是极少会被血红蛋白或水吸收, 含有ICG的结构可以通过拥有敏感的红外光和适当滤波的摄像机捕捉, 但仅可视距体表5~10 mm的距离。ICG随血液流经肝脏时，90%以上会被肝细胞摄取，再以原形由肝细胞分泌至胆汁，无肝肠循环，不经过肝脏以外的组织清除[9][10][11]。ICG排泄的快慢取决于正常功能肝细胞数量、肝血流量以及胆道的畅通程度，因此，测定血吲哚菁绿（ICG）15分钟潴留率能够反映肝细胞代谢功能，同时也可作为评估功能肝细胞的定量指标。

ICG的摄取主要由肝细胞中的有机阴离子转运体1B3(organic anion transporting polypeptide 1B3, OATP 1B3)和钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(Na -taurocholate co-transporting polypeptide, NTCP)完成，其排泄主要通过毛细胆管上表达的多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance-associated protein 2, MRP2)载体系统进行[12]，且排泄后不参与肝肠循环。故在正常肝组织中，ICG可迅速被肝细胞摄取，并在激发光的照射下显示荧光。随着ICG经胆道系统的排泄，荧光也逐渐消退。当存在肝脏疾病或肝脏损伤时，病变肝组织内肝细胞的胆道排泄功能受损，ICG靶向滞留于病变组织中，出现延迟消退现象。在高分化的肝肿瘤组织中, 门静脉摄取功能得以保留, 而ICG的胆道排泄功能可能受到损害, 从而导致ICG积累。故实验中多用吲哚菁绿清除试验以验证肝脏功能。

就目前而言, ICG分子荧光影像技术主要有两个技术局限。一是对深部结节的低灵敏度。由于近红外光透过人体组织的能力有限, ICG发出的荧光信号仅能穿透10 mm以内的肝脏实质[13]。目前只有对肝断面进行ICG分子荧光的动态检测, 同时结合术中超声及术中快速病理学检查, 才可部分弥补ICG深度受限的问题。二是肝脏结节的高假阳性率[14]，特别是有肝硬化背景的受损肝脏, 肝脏肿瘤组织与其余肝组织的荧光对比度下降, 检测敏感度将进一步降低。三是ICG在肝脏中的摄取与分布受诸多因素影响, 荧光边界浸染显像非常普遍, 二次循环分布亦可导致肝脏区域荧光差异降低。

  1. 国内外研究现状

自Ishizawa等[15]首次使用ICG分子荧光影像技术指导肝切除以来，该技术作为一种细胞功能水平的辅助工具，在肝脏疾病诊断及手术中显示出巨大的应用前景。我国也在2017年发布了《计算机辅助联合吲哚菁绿分子荧光影像技术在肝脏肿瘤诊断和手术导航专家共识》，经过近三年的实践，此项技术已在全国得到了广泛推广和应用，同时开展了临床研究并获得一定数据[16]，并在此基础上制定了《计算机辅助联合吲哚菁绿分子荧光影像技术在肝脏肿瘤诊断和手术导航中的应用指南 (2019版)》。

  1. 研究方法及研究内容

本试验采用空白对照的方法，通过造模的手法，将大鼠分为空白对照组、急性肝损伤组和非酒精性脂肪肝组。急性肝损伤大鼠通过腹腔注射50%的CCl4溶液（1 ml/kg）造模；非酒精性脂肪肝大鼠通过高脂肪饮食（高脂肪饲料配方：2%胆固醇、0.5%胆酸钠、10%猪油，其余为基础饲料）来造模。非酒精性脂肪肝大鼠造模结束后，取血液测定ALT、AST、TG、TC，选择有显著差异的大鼠进行肝脏灌流。另外取几只大鼠肝脏做病理解剖，以验证模型。各组大鼠分别通过门静脉-上腔静脉系统进行大鼠体外肝脏灌流，之后分别给予不同浓度的ICG溶液，连续记录ICG给药后(15min)的肝脏荧光强度。

  1. 论文课题研究进度安排

2020年3月5日前 确定论文选题。

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