开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1、概述
柠檬苦素类(limonoids)是一类广泛存在于柑橘类等芸香科和楝科植物家族中的四环三萜类化合物，也有少量分布在苦木科及叶柄花科植物中，在柑橘中含量最高，是植物中最重要的次生代谢物，迄今为止已分离得到约300多种 [1]。人们在探究柑橘类果实的苦味原因时发现了柠檬苦素，自从发现柠檬苦素类似物具有激活谷胱甘肽S-转移酶活性的功能以来, 人们对柠檬苦素的生物活性又进行了大量的研究,随后的科学研究发现柠檬苦素类似物具有镇痛、抗炎、抗肿瘤、昆虫拒食、抗菌、抗病毒等多种活性[2]。除此之外，柠檬苦素类似物还有抑菌、抗氧化、调节体内胆固醇水平等其它药理活性[3，4]。
资料显示，全世界每天约550万人忍受癌痛的折磨，我国至少有一亿以上的疼痛患者。疼痛，这种人类最原始的痛苦，已经成为全球医药行业共同关心的问题。疼痛已被现代医学列为继体温、脉搏、呼吸、血压之后的第五大生命体征，如不及时有效处理，将严重影响日常的生活质量和社会安定。目前，市售的主流镇痛药按作用机制和结构主要可分为阿片受体激动剂，非甾体抗炎药，以及抗惊厥剂等。尽管对于镇痛药的研究一直在进步，但无论是用于轻、中度疼痛的非甾体解热镇痛抗炎药，还是用于中、重度疼痛的止痛剂，都依然存在着着各自的副作用和局限性。而且随着各种镇痛药物相继推出，由于镇痛药滥用造成的副作用也严重危害着人们的健康。因此，寻找安全、有效、副作用小的镇痛药物具有重大的现实意义和社会意义。Matsuda等[5]对柠檬苦素进行了一系列镇痛和抗炎的研究，他们发现动物灌胃给柠檬苦素可明显减少甲醛实验中小鼠舔后足次数，明显抑制醋酸诱导的小鼠血管通透性的增加，显著抑制角叉菜胶诱导的大鼠肿胀。温靖等人[6]报道了柠檬苦素能显著提高小鼠福尔马林实验中的痛域，减少扭体次数。这些研究表明，以柠檬苦素为先导物，有可能开发出副作用小且具有镇痛、消炎作用的候选药物。
对柠檬苦素进行活性研究是有其自身保障的，因为柠檬苦素在自然界中大量存在且可以安全食用，但是它的缺点也很明显，如柠檬苦素易溶于脂溶性有机溶剂，在甲醇、乙醇中溶解度较大，但其几乎不溶于水[7]，生物利用度低，作用机制不明确等，这些缺点很大地限制了其在临床的应用[8]。因此在本课题中对柠檬苦素进行结构改造和修饰有两个主要目标：一是在柠檬苦素中引入氮原子，提高柠檬苦素衍生物的生物活性，改善其成药性；二是在柠檬苦素分子中引入亲水基团，提高柠檬苦素衍生物的水溶性，改善口服吸收，提高生物利用度。
2、化合物设计
本课题组在前期已设计并合成了一系列的化合物，主要是在A环与呋喃环上对柠檬苦素分子进行的结构改造，而我在这里主要针对结构中的B环结构进行一些改造和修饰，在呋喃环上引入亲水基团，以期望提高柠檬苦素衍生物的水溶性。
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