1 课题背景
信号转导和转录活化因子(signal transducers and activators of transcription , STATs)蛋白是一类存在于胞浆内并在激活后能转入细胞核内与 DNA 结合的蛋白家族，具有信号转导和转录调控双重功能。STATs 蛋白广泛表达于机体不同类型的细胞和组织中, 参与细胞生长、分化、凋亡等多种生理功能的调控 ,并与炎症、肿瘤和免疫反应密切相关[1]。STATs 家族成员中, STAT3 在肿瘤的发生、发展过程中扮演着重要角色。在正常生理状态下，STAT3 蛋白的生物学行为受机体严格调控; 而在多种肿瘤( 如乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、脑瘤、非小细胞肺癌及各种白血病等) 的细胞中均可见该蛋白过度激活且呈高水平表达[2],因此STAT3可以作为肿瘤治疗中的一个重要的靶点，以STAT3为靶点的抑制药物具有较大的应用潜力。
隐丹参酮 ( Cryptotanshinone，CTS) 是从传统中药丹参中提取出的脂溶性有效成分，近年研究表明其在抗肿瘤、抗炎、心血管疾病及神经退行性疾病等方面显示出很好的应用前景。隐丹参酮对多种信号通路具有调控作用，在抗肿瘤细胞转移和促进肿瘤细胞凋亡方面，具有一定的抗肿瘤活性[3]。
2 STAT3研究进展
2.1 STAT3结构和功能
编码 STAT3 的基因在人类定位于第 12 号染色体 。STAT3 蛋白由 750 ～ 795 个氨基酸组成, 分子量约为 89 ～ 92kDa 。其结构可分为 6 个功能区 :N 端的氨基酸保守序列、螺旋区 、DNA 结合域、连接区、SH2结构域和 C 端的转录活化区。其中 SH2 区是 STATs结构中最为保守和重要的部分, 它参与 STATs 的酪氨酸磷酸化, 并在 STAT 二聚体的形成中起重要作用[1]。目前已知的STATs家族成员包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6[4],其中STAT3的异常激活与肿瘤的发生有极大关联[5]。
细胞因子、生长因子等可结合至细胞表面的相应受体，从而启动细胞内酪氨酸激酶磷酸化级联反应．在 JAK2、MAPK 或 mTOR 等激酶的作用下，胞浆中的 STAT3 可因自身 Y705 及 S727 位点磷酸化而发生二聚化、活化，此外 STAT3 亦可通过可逆性乙酰化而活化。活化的 STAT3 可转位至细胞核内并结合于基因组 DNA，发挥转录调控作用[6]。STAT3 信号转导及转录激活的行为具有维持和调控正常机体的生物学行为的作用，例如早期胚胎发育、细胞生长分化、细胞凋亡、适应性免疫等。正常情况下STAT3的激活是迅速而短暂的，但当其持续高度表达时，会导致多种肿瘤的发生[7]。
2.2 STAT3信号通路
STAT3是表皮因子生长受体EGFR信号传导途径、SRC基因介导的信号传导途径以及IL-6介导JAK-STAT3途径等致癌性酪氨酸激酶信号通路的汇集点[8]，在JAK/STAT信号通路中，STAT3蛋白能够被受体和非受体酪氨酸激酶激活，发生受体的二聚化 。受体在胞浆内结合 Janus 激酶(JAK)并引发自身和JAK 的酪氨酸磷酸化。磷酸化的受体或 JAK 募集胞浆内的 STAT3 , 使 STAT3 发生酪氨酸磷酸化而活化。活化的STAT3 形成二聚体并迅速转入核内 , 结合在特定基因的启动子上, 诱导相应基因如抗凋亡基因Bc1-xL 、Mcl-1 ;细胞周期调控基因 c-my c 、cyclin D1 以及血管生成相关基因 VEGF 等的表达[9]。
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