开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
肿瘤免疫治疗由于其低毒、高效的特点近年来在科学界引起广泛的关注，并且随着免疫检验点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）[1]、嵌合抗原受体T细胞治疗以及肿瘤过继细胞治疗等手段在多种肿瘤治疗过程中取得长足进展[2-3]，将为众多癌症病人带来福音。由于肿瘤免疫治疗在临床上表现出的高效与低毒性，其单独用药或与化疗/靶向的联合用药将成为今后多数肿瘤的主流治疗方式。
目前临床上或已上市的肿瘤免疫治疗药物仍主要为生物药物,包括：抗体、蛋白、工程细胞以及溶瘤病毒[4]。然而对于大分子生物药物而言，其在临床应用时仍存在一定的缺陷，如：① 难以靶向静脉；② 不能采用口服疗法；③ 难以在肿瘤微环境中快速达到暴露剂量；④ 价格昂贵[5]。因此，研发小分子药物用于肿瘤免疫治疗被认为具有广阔市场前景。
免疫哨卡抑制剂作为免疫细胞激活剂中的一种，正成为肿瘤免疫治疗研究的主要方向之一。作为免疫检查点抑制剂先驱PD-1抑制剂Keytruda已经获得FDA批准，主要用于晚期黑色素瘤治疗[4]。除了PD-1/PD-L1抑制剂外，靶向色氨酸（Trp）-犬尿氨酸（Kyn）代谢通路是近年来寻求更多免疫哨卡抑制剂的突破点之一[6]。
IDO家族是Trp-Kyn代谢通路中分解色氨酸的关键，该家族主要包括吲哚胺2,3-双加氧酶1（Indoleamine 2,3-dioxygenase 1, IDO1）、色氨酸2,3-加氧酶（tryptophan 2,3-dioxygenase, TDO）和吲哚胺2,3-双加氧酶1（Indoleamine 2,3-dioxygenase 2, IDO2）三个成员[6-7]。这三个成员作为内源的免疫抑制酶在多种肿瘤细胞及微环境中高表达，能够导致色氨酸过度降解，其降解产物犬尿氨酸局部升高，导致免疫系统对肿瘤监视能力钝化，是肿瘤免疫耐受的较为关键机制之一[6]。IDO1/TDO/IDO2都含有亚铁血红素B，它们参与色氨酸代谢的犬尿氨酸途径，是催化色氨酸吲哚环加氧裂解的限速酶。肿瘤细胞中高表达的IDO1/TDO/IDO2会导致① 细胞局部的色氨酸耗竭，诱导T细胞停滞于G1期，从而抑制了T细胞的增殖。②是将人体内色氨酸降解为犬尿氨酸的限速酶，犬尿氨酸可直接抑制效应T细胞的功能，同时微环境中色氨酸耗竭会抑制T细胞增殖。③ 降解局部色氨酸从而加强局部调节性T细胞（Treg）介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受[7-10]。因此，抑制Trp-Kyn通路中的关键双加氧酶，会使得机体通过免疫作用选择性的杀死肿瘤细胞。
- 要解决的问题
通过基于LBJ-19的结构改造工作，对IDO1及TDO的靶标结合域的特征进行全面的研究，重点探索其关键位点分布及化学空间特征，阐明IDO1及TDO在靶标特异性、配体亲和力方面的结构基础，力争取得对靶标结构的突破性认知。
- 可行性分析
1）立题依据充分
靶向色氨酸（Trp）-犬尿氨酸（Kyn）代谢通路是近年来寻求更多免疫哨卡抑制剂的突破点之一，而基于Trp-Kyn通路寻找有效免疫哨卡抑制剂需兼顾IDO1与TDO的抑制活性。目前IDO1抑制剂作为极具潜力的治疗药物引起众多科研人员的关注，近年来有多个活性分子得已报道，且有3个IDO1抑制剂处于临床研究。而特异性靶向TDO的活性化合物仍寥寥无几。且目前仍鲜有靶向Trp-Kyn通路的免疫抑制剂兼顾IDO1/TDO抑制活性。本项目前期发现的苗头化合物LBJ-19，该化合物表现出良好的IDO1和中等的TDO抑制活性，并且该化合物相较于II期临床药物IDO1抑制剂INCB024360具有更低的毒性。基于化合物LBJ-19的结构新颖性，良好的安全性及较好的理化性质，其可作为苗头化合物进行结构改造。此外，针对IDO1/TDO蛋白，本课题组前期工作中已经进行了较为深入的信息学研究。这些研究结果和经验为本项目的科研思路的形成奠定了坚实的基础。
2）技术优势明显
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