埃索美拉唑镁肠溶胶囊释放度测定方法的建立与评价文献综述

课题名称

埃索美拉唑镁肠溶胶囊释放度测定方法的建立与评价

课题性质

基础研究 radic; 应用课题 设计型 调研综述 理论研究

研究背景和目的

埃索美拉唑是奥美拉唑的S型光学异构体，显弱碱性，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H /K -ATP酶（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。用于治疗胃食管反流病（GERD）、适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌、治疗卓-艾综合征。

由于其药代动力学的特点，治疗GERD优于目前已有的4种质子泵抑制剂（PPI），2000年3月，瑞典药政当局率先批准英国阿斯利康公司生产的口服制剂埃索美拉唑镁上市，次年2月美国FDA批准埃索美拉唑镁缓释胶囊上市，商品名为NEXIUM ^[1-2]。早期的剂型和临床研究表明，主要成份埃索美拉唑镁在酸性溶液中不稳定，为避免其口服后在胃中降解，故制备成肠溶制剂。根据《中国药品通用名称命名原则》，本品原料药通用名为埃索美拉唑镁，剂型为肠溶胶囊剂，故命名为埃索美拉唑镁肠溶胶囊。

埃索美拉唑镁肠溶多颗粒系统属分散型制剂，口服后在胃肠道均匀分散成微粒，能有效避免因局部药物浓度过高导致的胃黏膜刺激，且有利于药物吸收，提高生物利用度；此外，多颗粒系统型制剂释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的总和，个别小丸制备上的缺陷不至于对整个制剂释药行为产生严重影响，从而保证了临床用药的安全性^[3-5]。

本课题研究剂型为埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊剂，目的是建立肠溶胶囊剂在模拟胃液和肠液中释放速度和释放程度的一种分析检测方法，用于埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊制剂的体外释放曲线研究和质量评价，以确认该产品与原研上市产品具有相似的体外溶出行为和等效的体内生物利用度。

研究内容

本品为肠溶胶囊剂，内容物为类白色至微黄色肠溶小丸，主要特性为在胃中不释放而在肠道中释放。体外主要通过耐酸力和释放度实验来考察这一特性，并与对照药品进行质量对比研究。

分别建立紫外-可见分光光度法（UV）和高效液相色谱法（HPLC）对本品抗酸及肠溶两种条件下的释放度进行分析测试，并对所建立两种分析方法进行方法学验证，对比、评价两种分析方法的可行性。选择其中一种方法对本品及参比制剂在四种不同溶出介质中的释放曲线进行测试，并运用模型公式（f2相似因子法）对测试数据进行计算、处理，对测定结果进行分析、讨论和总结，对自研制剂与参比制剂体外释放行为的一致性及自研制剂批内、批间的释放均一性是否符合预期要求进行判定。

研究手段

1 释放度实验设计

1.1释放度方法

1.1.1 UV法

1.1.2 HPLC法

1.2 分析方法的验证

1.2.1 UV方法学验证

1.2.2 HPLC方法学验证

2 耐酸力实验设计

2.1 HPLC测定方法

2.2 方法学验证

3 释放度质量标准制定

3.1 标准及制定依据

3.2 方法的选择

3.2.1 耐酸力

3.2.2 释放度

3.3方法学验证结果

3.4 滤膜吸附试验

3.5 供试品释放度测定结果

4 溶出介质

4.1 溶出介质的选择

4.2 四种溶出介质：pH1.2；pH 6.0；pH 6.8；水

5 稳定性考察

5.1 影响因素实验

5.2 强制降解

5.3 加速实验

5.4 长期试验

6 实验结果分析处理

6.1释放曲线对比

6.2 自研制剂与参比制剂体外释放行为的一致性

6.3 自研制剂批内、批间的释放均一性

研究预期结论

经实验对所建立两种分析方法进行方法学验证，对比、评价得出，高效液相色谱法较为准确可靠，能够准确测定供试品在酸介质和缓冲液中的释放度。在四种溶出介质中，参比制剂与自制制剂的相似因子（f₂）均不小于50，自研制剂与参比制剂体外释放行为的一致性及自研制剂批内、批间的释放均一性均符合预期要求。

参考文献

1 Castell DO , Fennerty MB , Johnson DA , et al. A critical analysis of the new PPI esomeprazole. AGA New Dew Drug Review ,2001 , 1 :1219.

2 姚光弼 质子泵抑制剂的新成员———埃索美拉唑 中华消化杂志2002年4月第22卷第4期

3 Castell DO , Fennerty MB , Johnson DA , et al. A critical analysis of the new PPI esomeprazole. AGA New Dew Drug Review ,2001 , 1 :1219.

4 Beckert TE，Lehmann K，Schmidt PC. Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets[J]. Int J Pharm，1996，143（1）：13.

5 Debunne A，Vervaet C，Mangelings D，et al. Compaction of enteric-coated pellets： influence of formulation and process parameters on tablet properties and in vivo evaluation[J]. Eur J Pharm Sci，2004，22（4）：305.