中央杏仁核内的N-乙酰天冬氨酸在抗抑郁药度洛西汀预防应激性胃溃疡中的作用与机制研究文献综述

 2022-12-03 15:07:19

摘要：目的：胃溃疡是一种常见的慢性病，其病因复杂、发病率高、复发性强，严重影响了患者的正常生活。而随着人们面对生活压力的增加，应激性胃溃疡的发生率逐渐普遍。本研究欲探究中央杏仁核内的N-乙酰天冬氨酸在抗抑郁药度洛西汀预防应激性胃溃疡中的作用与机制，并为防御应激性胃溃疡提供新的思路。研究方法：采用水浸拘束应激诱导胃溃疡模型，Western blotting检测对照组，模型组与给药组间五种NAA相关酶ASPA/GCP II/GCP III/NAAGSI/Nat8l的含量变化。结果：1. 度洛西汀预处理水浸拘束6 h，模型组NAAGSI含量显著下降（Plt;0.05）；2. 3 h，模型组GCP II和Nat8l含量显著下降（Plt;0.05，Plt;0.01），20 mg/kg度洛西汀给药组NAAGSI含量显著上升（Plt;0.05）；3. 0.5 h，模型组ASPA含量显著下降，而20 mg/kg度洛西汀给药组可以逆转这种下降。4. CeA内过表达ASPA可以减轻急性应激造成的胃溃疡损伤。结论：盐酸度洛西汀阻止了应激半小时造成的CeA内ASPA的降低，减少CeA内NAA的累积，ASPA可能是抗抑郁药度洛西汀预防应激诱导胃溃疡的重要分子机制。

关键词：应激性胃溃疡；度洛西汀；中央杏仁核；N-乙酰天冬氨酸

Abstract: Objective: Gastric ulcer is a common chronic disease with complicated etiology, high incidence and strong recurrence, which seriously affects the normal life of patients. As people face the increase of life pressure, the incidence of stress gastric ulcer is becoming more and more common. The purpose of this study was to explore the role and mechanism of N-acetylaspartic acid in the central amygdala in the prevention of stress gastric ulcer by duloxetine, an antidepressant, to provide a new idea for the prevention of stress gastric ulcer. Methods: Gastric ulcer model was induced by water immersion restraint stress, Western blotting was used to detect the content changes of five NAA-related enzymes AspA /GCP II/GCP III/ NaAGSI/NAT8L between the model group and the drug administration group. Results: 1. After WIRS 6 h, compared with control group, NAAGSI in model group decreased significantly (Plt;0.05); 2. At 3 h, GCP II and NAT8L in model group decreased significantly (Plt;0.05 ,Plt;0.01), the NAAGSI in 20 mg/kg duloxetine group significantly increased (Plt;0.05); 3. At 0.5 h, the content of ASPA decreased significantly in the model group(Plt;0.001), but this decrease could be reversed in the 20 mg/kg duloxetine group. 4. The overexpression of ASPA in CeA can alleviate gastric ulcer injury caused by acute stress. Conclusion: Duloxetine hydrochloride prevented the decrease of ASPA in CEA induced by half an hour of stress, and reduced the accumulation of NAA in CEA. ASPA may be an important molecular mechanism of Duloxetine in preventing stress-induced gastric ulcer.

Key words: stress gastric ulcer; Duloxetine; Central amygdala; N-acetyl aspartic acid

  1. 前言

随着生活节奏不断加快，人们在生活和工作中面临的竞争压力也日益增加。无论是生理上还是心理上，应激对于人们机体的稳态都造成了严重的威胁。适当的应激可以引起机体适应性反应，以维持内环境稳态；而频繁、慢性或过度的应激则会导致疾病的易感性[]。

消化性溃疡是一种常见的慢性疾病，影响了世界上约10%的人口[]，胃溃疡是消化性溃疡的一种，其终生患病率为5%-10%；据统计，2020年胃溃疡所致医疗开支就达数百万美元，在消化性疾病中占有重要的地位。胃溃疡是指在胃黏膜屏障上出现穿透黏膜肌层且直径大于5 mm的疮口。一些胃溃疡患者可能完全没症状，但一些患者会伴有严重的并发症，如穿孔、出血等。穿孔消化性溃疡就是全球范围内的重症，具有高达30%的死亡率和50%的发病率[]。因此，对于胃溃疡的预防及治疗研究目前已经得到了广泛关注。

胃溃疡的病因十分复杂，其形成取决于胃液的pH值和黏膜防御力的下降。正常情况下机体通过防御机制使得胃黏膜免受胃内酸性环境的影响，但当这种防御发生改变时，会促进胃黏膜屏障破裂，使其暴露于胃酸从而引起损伤。对屏障的损害因素包括吸烟、酒精、缺血、缺氧、非甾体抗炎药和幽门螺旋杆菌感染等[]。

在胃肠病学领域中，随着技术得到发展，医生可以通过各种手段，如内窥镜、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、超声核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等检测胃肠道形态学异常，判断病因并选择合适的治疗方式；但出现了一些病例，即使使用复杂的检测技术，也难以解释其胃肠道症状产生原因。在Drossman DA. []的研究中，举出一些无法解释的病例，如Ms. G 出现明显恶心、腹痛及食欲不振，但医学评估显示无相关并发症；然而她的生活质量很差，从不参加社交，经常感到无助与孤独。这些临床实例使人们重新聚焦了对胃肠道疾病的认识，从生物医学或疾病为基础的模式转变为生物-心理-社会模式。

自19世纪以来，人们就广泛发现在大量重症患者身上，胃溃疡的发生是由生理性应激引起的，对于应激性胃溃疡的预防已经成为既定的惯例[]。大量研究表明，应激对胃肠道有深远的影响，包括改变胃肠道运动、影响黏膜血流及再生能力、增加肠道通透性、增加内脏知觉和影响肠道菌群等[]。基于先前的研究，有强有力的证据表明暴露于应激导致胃肠道疾病可能是由于脑-肠轴（brain-gut-axis，BGA）的失调。脑-肠轴是胃肠道与神经系统联系的包括肠神经系统（enteric nervous system，ENS），中枢神经系统（central nervous system，CNS），下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamus–pituitary–adrenal axis，HPA）等的神经-内分泌网络的统称[]。

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