烟酰胺单核苷酸对年龄相关疾病的治疗作用研究进展
摘要：烟酰胺单核苷酸(Nicotinamide mononucleotide，NMN)是哺乳动物体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD )补救合成途径的中间体。尽管NMN的生物合成途径在真核生物和原核生物之间有所不同，但在真核生物的情况下，主要遵循两种途径：一种是通过烟酰胺通过补救合成途径，而另一种则是通过烟酰胺核糖苷的磷酸化。由于没有合适的转运蛋白，NMN以烟酰胺核糖的形式进入哺乳动物细胞内部，随后转化为NMN和NAD 。这种特殊的分子在临床前研究中已证明了几种有益的药理活性，表明其潜在的治疗用途。NMN的药理活性主要由其参与NAD 生物合成介导，包括其在细胞生化功能，心脏保护，糖尿病，阿尔茨海默氏病以及肥胖相关并发症中的作用。该化学部分抗衰老活性的最新突破性发现为涉及该分子的研究增添了宝贵的精髓。这篇综述的重点是NMN对哺乳动物年龄相关疾病的治疗作用和临床应用。
关键词：烟酰胺单核苷酸 退行性疾病 应用
NMN可以为现代疗法开辟新的视野。 这种生物分子已在多种临床前疾病模型（包括心肌和脑缺血，神经退行性疾病（如阿尔茨海默氏病））中显示出许多有益的药理活性[3,4,9]。 它在鼠模型中具有抗衰老，延长寿命的最新发现，已经使NMN成为更具吸引力的潜在治疗候选药物[10]。 大多数药理作用是通过促进NAD 的合成而发生的，因为以较高剂量直接施用NAD 有时会出现诸如失眠，疲劳和焦虑之类的副作用，并且与NMN相比，其透过质膜的渗透能力较差。
1 NMN改善氧化相关的退行性疾病和身体机能障碍
1.1 NMN对阿尔茨海默氏病的治疗作用
随着社会老龄化趋势的加速， 阿尔茨海默病 (Alzheimerrsquo;s disease，AD)的发病率逐年上升。该 病是一种中枢神经系统性病变，以认知功能障碍 和记忆损害为主要特征。线粒体结构和功能的异常是AD的发病因素之一，而NMN促进线粒体的 能量代谢，对改善认知功能和记忆功能具有重要 作用。LongAaron等[7]研究发现，当提高机体内 NMN水平后，NAD 可用性随即增高，提高了线 粒体耗氧速率(OCR)，促进了线粒体的融合，减少裂变趋势，使线粒体在海马亚区域产生更长的 线粒体，从而改善线粒体的呼吸功能。beta;-淀粉样蛋白寡聚体(Amyloidbeta;protein， Abeta;) 被认为是导致AD的主要神经毒剂。 XiaonanWang等[1]研究发现，NMN通过改善能量代谢，抑制氧化应激，改善了由Abeta;1-42低聚体 导致的阿尔茨海默病大鼠的认知和记忆功能，恢复了NAD 和ATP的水平，减少AD小鼠海马切片 中ROS(活性氧簇)的积累。Zhiwen Yao等[5]研究 发现，NMN通过激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)，改善了AD小鼠的行 为认知障碍，抑制了beta;-淀粉样蛋白生成，减轻了神经系统淀粉样斑块负荷、突触损伤和炎症反应。以上实验表明，NMN可作为治疗AD的潜在药物[17]。
1.2 NMN延缓衰老作用
衰老的过程伴随着一些与年龄有关的并发症。衰老是一种自然的人类现象，其特征是线粒体产生的能量降低，这是由于胰腺，骨骼肌，肝脏，皮肤，脂肪组织和大脑等多个器官中NAD 的消耗所致[2,11,12]。除了线粒体功能下降外，衰老还与其他生物学变化有关，如DNA损伤，认知障碍，Sirtuin基因失活，可以通过增加NAD 的量来逆转[13]。据报道，NAD 具有在年老小鼠中再生细胞（如肌肉干细胞）的能力。 NAD 的另一种前体NR也被归因于其诱导神经发生，阻止黑素细胞干细胞减少和略微延长小鼠寿命的能力[14]。作为NAD 的前身，NMN也可以提供这些有益效果。降低NAD 水平也与年龄相关的DNA损伤有关。 NAD 与各种蛋白质的nudix同源结构域结合。尽管尚未发现nudix同源结构域的特定功能，但研究表明，乳腺癌缺失蛋白1（DBC1）具有此结构域，从而抑制了DNA修复蛋白PARP1 [15]。 NAD 绑定到DBC1的nudix域，因此对PARP1的抑制作用被逆转。随着年龄的增长，NAD 水平下降，因此PARP1丧失了修复DNA的能力。在有伽马射线辐射引起的DNA损伤的老小鼠（30个月大）和幼小鼠（6个月大）上评估了这种现象。用以500mg / kg /天NMN治疗小鼠一周。实验期过后，发现NMN在修复DNA损伤的过程中增加了肝脏NAD 浓度以及PARP1活性[16]。
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