mTOR抑制剂抗肿瘤的研究进展
摘要：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,在细胞生长、增殖、分化、细胞周期调控等多个方面起到重要作用。mTOR相关的信号通路在体内复杂且广泛,与肿瘤的发生密切相关。mTOR抑制剂能够抑制由于该信号通路异常引起的肿瘤发生、发展、转移等情况。因此,对mTOR信号通路的深入研究对肿瘤的靶向性治疗具有重要意义。
关键词：PI3K/AKT/mTOR信号通路；mTOR抑制剂；抗肿瘤；
一、文献综述
癌症的危害
癌症是世界上每个国家的主要死亡原因。据世界卫生组织估计，在183个国家中，有112个国家中，有2个癌症是70岁前第一或第二大死亡原因，在另外23个国家中排名第三或第四。 [1]。mTOR作为现在的研究热点与难点，与肿瘤发生、发展、转移、复发及治疗抗拒等均有一定的关系。
1.mTOR的结构与功能
蛋白激酶是由许多酶组成的一个大家族，通过含羟基氨基酸的磷酸化，来介导真核细胞对外刺激的反应，参与细胞的大部分活动。肿瘤细胞存在丝裂原激活蛋白激酶、磷酸酰激醇-3（PI3K）和蛋白激酶B（PKB/Akt）的激活。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是PI3K/Akt通路的下游分子。将mTOR作为靶点可以抑制肿瘤细胞的增殖、诱导其凋亡和逆转肿瘤细胞耐药性[2]。
1.1磷脂酰肌醇3⁃激酶（PI3K） PI3K是一种酯酶，分为I、II、III3个亚型，其中I型与肿瘤发生有关。该型是由催化亚基（P10）和调节亚基（P85）组成的异源二聚体，有脂类激酶活性和蛋白激酶双重活性。激活PI3K有两种方式，一是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或者连接蛋白相互作用，从而引起二聚体构象改变而被激活；二是通过Ras和P10直接结合使PI3K活化，活化后PI3K使质膜上二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)磷酸化为三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，PIP3作为第二信使进一步激活下游信号分子，共同参与调节细胞生长、增殖、凋亡、迁移、周期变化。
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