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文献综述：
重酒石酸卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病的研究进展
摘 要：阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）是一种以记忆力和认知功能障碍为主要特征的渐进性神经退行性疾病，由于其发病机制复杂，发病原因尚不清楚，至今尚无好的根治或逆转的药物。胆碱能假说的提出第一次为阿尔茨海默病的治疗提供了一种合理的策略[1]。在各种治疗方案中，胆酯酶抑制剂是现今能改善患者病症最有效的药物。其中，重酒石酸卡巴拉汀(Rivastigmine tartrate)，一种乙酰胆酯酶抑制剂，可以有效地治疗患者。
关键词：胆碱能假说；阿尔茨海默病；胆酯酶抑制剂；重酒石酸卡巴拉汀
1.胆碱能假说[2]
早在70年代初期,Deutsch等通过动物实验发现胆碱能与记忆的形成和储存有关。1976～ 1977年有三个独立的研究表明,阿尔茨海默氏病(AD)病人新皮层和海马中乙酰胆碱(ACh)合成酶即胆碱乙酰转移酶(AChT)活性降低。进一步的研究发现,AD患者中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶(AChE)活性和ACh的合成与释放及胆碱的摄取等多种胆碱能系统的功能均有缺陷。形态学研究表明AD病人基底神经核(NBM)神经元有严重的缺失及变性改变。NBM正是胆碱能神经元的主要分布区域。1988年Whitehouse等采用放射自显影技术发现AD病人大脑皮质的烟碱型乙酰胆碱结合位点的数量显著减少。上述诸方面改变均证实AD病人脑内存在多方面的胆碱能功能障碍,从而形成了AD病因中的胆碱能假说。该假说已被人们所接受,并为AD的治疗提供了理论基础。
2.胆酯酶抑制剂用药机理[3]
胆碱能假设的提出，揭示了治疗AD胆碱能功能缺陷的可能方法：①补充乙酰胆碱前体，如卵磷脂和胆碱，促进乙酰胆碱的合成；②应用乙酰胆碱酯酶抑制剂，阻止突触间隙内乙酰胆碱神经递质的降解速度，从而相应提高乙酰胆碱递质的水平与作用时间；③使用胆碱能受体激动剂，激活突触前胆碱能神经元受体，促进乙酰胆碱递质的释放，或激活突触后胆碱能神经元受体，直接激动突触后胆碱能神经元，模拟乙酰胆碱的作用。
3.治疗阿尔茨海默病的药物-----重酒石酸卡巴拉汀
重酒石酸卡巴拉汀（图1）,化学名为（S)-N-甲基-N-乙基-3-[1-(二甲氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯酒石酸盐，是一种假性不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂, 属于氨基甲酸类化合物，和毒扁豆碱同类。商品名为艾斯能，是由瑞士诺华制药有限公司研发的新一代胆碱酯酶抑制剂类抗老年痴呆药物，在临床上主要用于治疗中、轻度老年痴呆症。1997年在瑞士上市，在包括欧盟和美国的60多个国家中得到应用，2000年6月正式批准其进入中国市场，已逐步成为国内外临床处方量最大的品种之一。经过5年多的临床推广，该药在国内的临床用量不断上升，目前年销售额在2亿元以上[4]。
C18H22N2O2.C4H6O6
图1.重酒石酸卡巴拉汀分子式结构
3.1重酒石酸卡巴拉汀的合成[5]
本次对原有合成工艺[6] -[11]进行了改进，利用碱性较弱的 NaHCO3分离出 3, 而后分批次加入还原剂还原, 再利用索氏提取器来提取溶解性不好的产物 4, 克服了反应产物难以萃取的困难; N- 甲基化反应中, 甲基化试剂甲醛和还原剂甲酸的量由( 1∶3.2∶12.8) 增加至( 1∶23.5∶40) , 并且反应时间由 2 h 增加至 16 h, 使得由化合物 2 合成重要中间体 5 的总产率达到 40%。最后 5 与 9 成酯连接合成外消旋的卡巴拉汀( 1) , 再经过 DDTA 的拆分, 与酒石酸成盐后, 总产率达4.17%, 适合工业化生产。另外还对 9 的合成工艺进行改进, 使用三光气替代了毒性较强的光气, 使得产率达到 69.1%, 更适合工业生产和环保的要求。（图2）
图2.重酒石酸卡巴拉汀的合成路线
3.2重酒石酸卡巴拉汀的质量研究
检验项目 |
法定标准 |
【性状】 |
本品为白色或类白色结晶性粉末，易潮解。在水、甲醇中易溶；在乙醇中溶解；在丙酮、异丙醇、四氢呋喃中微溶。 |
熔点 |
熔点应为123.0～126.0℃ |
【鉴别】 |
(1)本品的红外光吸收图谱应与重酒石酸卡巴拉汀对照品的图谱一致 (2)供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致 |
【检查】 |
|
水分 |
应不得过0.5% |
甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、异丙醚、四氢呋喃 |
甲醇不得过0.3％丙酮不得过0.5％异丙醇不得过0.5％ 二氯甲烷不得过0.06％ 异丙醚不得过0.5% 四氢呋喃不得过0.072％ |
有关物质 |
杂质a不得大于0.3% 杂质b不得大于0.15% 杂质c不得大于0.15% 其他杂质不得大于0.1% 各杂质总和不得大于0.5% |
光学异构体 |
应不得大于0.3% |
炽灼残渣 |
应不得过0.1% |
重金属 |
含重金属不得过百万分之二十 |
硫酸盐 |
不得过0.04% |
氯化物 |
不得过0.02% |
【含量测定】 |
应为98.5%～101.5% |
【微生物限度】 |
每1g细菌数不得过1000cfu 每1g霉菌和酵母菌数不得过100cfu 每1g大肠埃希菌不得检出 |
3.3重酒石酸卡巴拉汀药理作用及临床药代动力学[12]
3.3.1药理作用
AD的病理改变主要是累及从前脑基底部发出至大脑皮质和海马的胆碱能神经通路,这些通路受损的严重程度直接影响着智能的好坏,也与老年斑的数目相关。众所周知,老年斑、APP和神经纤维缠结均是AD的主要病理特征之一。
重酒石酸卡巴拉汀的特征性药理作用主要表现在以下五个方面：
1.对AChE有假性不可逆性抑制作用；
2.选择性作用于中枢神经系统AChE，且对G1型（单体型）有选择性；
3.各脑区中，对皮质和海马的AChE抑制作用较强；
4.不依赖肝细胞色素P450酶系代谢；
5.对丁酰胆碱酯酶（BuChE）的抑制作用；
3.3.2临床药代动力学
吸收：单次口服重酒石酸卡巴拉汀3mg几乎完全（gt;96%）迅速吸收，血浆峰浓度（Cmax）4.883.28ng/ml，达峰时间（Tmax）0.830.26h，半衰期（T1/2）0.850.115h，曲线下面积（AUC）7.434.74ng﹒h/ml。服用重酒石酸卡巴拉汀3mg的绝对生物利用度为35.5%，重酒石酸卡巴拉汀的生物利用度随剂量增加而提高，因其与靶酶的相互作用，故生物利用度的增加约为其计量增加值的1.5倍，重酒石酸卡巴拉汀与食物同时服用可使其Tmax延长96分钟，Cmax降低，AUC增加近30%，提示进食时服药具有一定的临床价值。
分布：重酒石酸卡巴拉汀与血浆蛋白结合力较弱（40%），已通过血脑屏障，表现分布容积为1.8~27L/kg，提示重酒石酸卡巴拉汀分布到血管外腔隙。
代谢：重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱醋酶代谢,代谢物仅有微弱胆碱酷酶抑制作用(lt;gt;
排泄:尿中未发现重酒石酸卡巴拉汀药物原型,其代谢产物主要通过肾脏排泄。服用同位素14C标记的重酒石酸卡巴拉汀24小时内大部分经肾脏迅速排泄(gt;90%),仅lt;gt;lt; font=''gt;
老年受试者:尽管老年受试者重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年轻健康志愿者,但对50~92岁AD患者试验后结果表明,其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度并不随年龄增加而变化。与健康志愿者相比,肝硬化患者重酒石酸卡巴拉汀的AUC增加2.3倍,而其降解产物AUC降低0.8倍,提示肝损害在一定程度上降低重酒石酸卡巴拉汀的代谢。由于患者可依据自身耐受性确定剂量,故对剂量并无特殊要求。以轻到中度肾损害患者为对象的研究明,肾损害患者服用重酒石酸卡巴拉汀的AUC超过健康对照组的2倍。根据个体耐受性调整剂量,经密切随访,未发现肾损害患者的AUC与健康对照组间存在显著差异。
4.展望
据数据统计显示，2015年全球痴呆患者人数已达4680万人，其中50%~75%为AD患者。我国现有痴呆患者约为900万，其中AD患者约有600万，已居世界第一，同时也是全球增速最快的国家/地区之一。预计到2050年，全球AD患者人数将从如今的0.44亿增加到1.355亿。随着世界人口老龄化，AD带来社会、经济及卫生问题将会越来越严重，预防及延缓AD病进展已成为医务工作者关注的焦点。而根据多项资料显示[13]- [15]重酒石酸卡巴拉汀对改善AD患者的认知功能、日常生活能力均有安全肯定的疗效。跟加可喜的是，众多国内外专家、组织通过基因遗传方面有了新的突破，,使我们有理由相信人类战胜AD的美好前景即将到来。
参考文献
[1]朱丽霞.治疗阿尔茨海默氏病的胆碱酯酶抑制剂研究进展[J].四川生理科学杂志,2002,(02):60-63.
[2]李振光,于战彩.Alzheimer病的胆碱能假说及其治疗进展[J].国外医学(老年医学分册),1995,(06):265-267.
[3]赵海鹰,解恒革.胆碱酯酶抑制剂与痴呆的治疗[J].中国药物应用与监测,2006,(测,2006,(01):38-41.
[4]李静雅.第一部分：基于具有心脑血管活性的天然产物衍生物的设计与合成 第二部分：重酒石酸卡巴拉汀有关物质的合成[D].导师：吴松.北京协和医学院,2013.
[5]冯金,陈卫民,孙平华. 重酒石酸卡巴拉汀的合成[J]. 南方医科大学报,2007,(02):177-180.
[6]蒋咏文,华正茂,谢立华,Princeisaac k Arthur,杨利苹. 酒石酸卡巴拉汀的合成研究[J]. 华东师范大学学报(自然科学版),2001,(01):61-65.
[7] Davenport KG, Sheldon RA, Le Bars J, et al. Process for perparing
4-hydroxyacetophenone oxime [ P] . US: 5466869, 1995.
[8] Mutsukado M, Tanikawa K, Shikada K, et al. 3(2H)-Pyridazinone,
process for its preparation and anti-allergic agent containing it [ P] .
US: 4892947, 1990.
[9] Jeffery JE, Kerrigan F, Miller TK, et al. Synthesis of sibutramine, a
novel cyclobutylalkylamine useful in the treatment of obesity, and
its major human metabolites[ J] . J Chem Soc Perkin Trans I, 1996,
21: 2583-2589.
[10] Wijtmans M, Pratt DA, Brinkhorst J, et al. Synthesis and reactivity
of some 6-substituted-2, 4-dimethyl-3-pyridinols, a novel class of
chain-breaking antioxidants [ J] . J Org Chem, 2004, 69 (26):
9215-9223.
[11] Wawzonek S, Mc Killip W, Peterson CJ. N-Methylethylamine [ J] .
Org Synth, 1964, 44: 75-78.
[12]沈一峰,顾牛范.治疗阿尔茨海默病的新药卡巴拉汀[J].上海精神医学,2000,(02):116-118.
[13]谢志雄,孟宪栋.重酒石酸卡巴拉汀治疗改善阿尔茨海默病患者认知功能及精神行为的作用[J].中国临床康复,2005,(24):18-19.
[14]方莹莹,钱采韻,吴琪,韩杰,徐俊,陆雪芬,王延平,扬继党,朱德仪,王群,刘晓加,谢秋幼,潘小平,郑浩,欧阳樱君.重酒石酸卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病的临床研究[J].中国神经精神疾病杂志,2002,(05):368-369.
[15]汤荟冬,王瑛,翁中芳,陈生弟,苗玲,王智樱,丁素菊,郑惠民,邵福源,黄流清. 重酒石酸卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病有效性及安全性的评估[J]. 上海医药,2002,(08):358-360.
资料编号：[191288]
文献综述：
重酒石酸卡巴拉汀治疗阿尔茨海默病的研究进展
摘 要：阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）是一种以记忆力和认知功能障碍为主要特征的渐进性神经退行性疾病，由于其发病机制复杂，发病原因尚不清楚，至今尚无好的根治或逆转的药物。胆碱能假说的提出第一次为阿尔茨海默病的治疗提供了一种合理的策略[1]。在各种治疗方案中，胆酯酶抑制剂是现今能改善患者病症最有效的药物。其中，重酒石酸卡巴拉汀(Rivastigmine tartrate)，一种乙酰胆酯酶抑制剂，可以有效地治疗患者。
关键词：胆碱能假说；阿尔茨海默病；胆酯酶抑制剂；重酒石酸卡巴拉汀
1.胆碱能假说[2]
早在70年代初期,Deutsch等通过动物实验发现胆碱能与记忆的形成和储存有关。1976～ 1977年有三个独立的研究表明,阿尔茨海默氏病(AD)病人新皮层和海马中乙酰胆碱(ACh)合成酶即胆碱乙酰转移酶(AChT)活性降低。进一步的研究发现,AD患者中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶(AChE)活性和ACh的合成与释放及胆碱的摄取等多种胆碱能系统的功能均有缺陷。形态学研究表明AD病人基底神经核(NBM)神经元有严重的缺失及变性改变。NBM正是胆碱能神经元的主要分布区域。1988年Whitehouse等采用放射自显影技术发现AD病人大脑皮质的烟碱型乙酰胆碱结合位点的数量显著减少。上述诸方面改变均证实AD病人脑内存在多方面的胆碱能功能障碍,从而形成了AD病因中的胆碱能假说。该假说已被人们所接受,并为AD的治疗提供了理论基础。
2.胆酯酶抑制剂用药机理[3]
胆碱能假设的提出，揭示了治疗AD胆碱能功能缺陷的可能方法：①补充乙酰胆碱前体，如卵磷脂和胆碱，促进乙酰胆碱的合成；②应用乙酰胆碱酯酶抑制剂，阻止突触间隙内乙酰胆碱神经递质的降解速度，从而相应提高乙酰胆碱递质的水平与作用时间；③使用胆碱能受体激动剂，激活突触前胆碱能神经元受体，促进乙酰胆碱递质的释放，或激活突触后胆碱能神经元受体，直接激动突触后胆碱能神经元，模拟乙酰胆碱的作用。
3.治疗阿尔茨海默病的药物-----重酒石酸卡巴拉汀
重酒石酸卡巴拉汀（图1）,化学名为（S)-N-甲基-N-乙基-3-[1-(二甲氨基)乙基]苯基氨基甲酸酯酒石酸盐，是一种假性不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂, 属于氨基甲酸类化合物，和毒扁豆碱同类。商品名为艾斯能，是由瑞士诺华制药有限公司研发的新一代胆碱酯酶抑制剂类抗老年痴呆药物，在临床上主要用于治疗中、轻度老年痴呆症。1997年在瑞士上市，在包括欧盟和美国的60多个国家中得到应用，2000年6月正式批准其进入中国市场，已逐步成为国内外临床处方量最大的品种之一。经过5年多的临床推广，该药在国内的临床用量不断上升，目前年销售额在2亿元以上[4]。
C18H22N2O2.C4H6O6
图1.重酒石酸卡巴拉汀分子式结构
3.1重酒石酸卡巴拉汀的合成[5]
本次对原有合成工艺[6] -[11]进行了改进，利用碱性较弱的 NaHCO3分离出 3, 而后分批次加入还原剂还原, 再利用索氏提取器来提取溶解性不好的产物 4, 克服了反应产物难以萃取的困难; N- 甲基化反应中, 甲基化试剂甲醛和还原剂甲酸的量由( 1∶3.2∶12.8) 增加至( 1∶23.5∶40) , 并且反应时间由 2 h 增加至 16 h, 使得由化合物 2 合成重要中间体 5 的总产率达到 40%。最后 5 与 9 成酯连接合成外消旋的卡巴拉汀( 1) , 再经过 DDTA 的拆分, 与酒石酸成盐后, 总产率达4.17%, 适合工业化生产。另外还对 9 的合成工艺进行改进, 使用三光气替代了毒性较强的光气, 使得产率达到 69.1%, 更适合工业生产和环保的要求。（图2）
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