摘要：对复方保肝制剂的水提工艺再优化。以甘草苷、甘草酸铵和枸杞多糖的含量为指标，利用正交试验对复方保肝制剂的水提工艺再优化，对药材的 浸泡时间、加水倍量、煎煮时间、煎煮次数进行考察，筛选出最佳工艺。
关键词：复方保肝制剂；水提工艺；正交试验；甘草酸；枸杞多糖前言复方保肝制剂是由葛根、五味子、党参、甘草和枸杞子五味中药组成的制剂，葛根解肌退热，通经活络，解酒毒，为君药；党参性味甘平，主归脾肺二经，具有补中益气、健脾益肺之功效 [1] ，五味子益气生津止渴，均为臣药；甘草补脾益气，调和诸药；枸杞子滋补肝肾，为佐药。诸药合用，具有养阴清热，化瘀通络的功效，用于预防酒毒伤中、络脉不和所致的酒精性肝损伤。1 、主要用药1.1 甘草甘草 Glycyrrhiza uralensis Fisch. ，别名甜草根、红甘草、粉甘草、乌拉尔甘草，属于豆科、甘草属多年生植物草本，是一种对人体很好的补益中草药，它的主要药用为为根和根茎，甘草喜在干旱、半干旱地区，主要分布于中国、俄罗斯西伯利亚等地的沙漠草原、沙漠边缘黄丘陵地带，药用价值非常高，在我国被称之为国老，药典推荐量 2～10 g [2] 。1.1.2 甘草的主要成分甘草中的化学成分及组成及其复杂，国内外专家学者已从甘草中分离提取出 100 多种黄酮类物质，60 多种三萜类物质，雌性激素，和多种有机酸等 [3] 。研究发现甘草经炮制后，其所含的化学成分种类几乎未发生改变，主要有三萜类、黄酮类、多糖类和生物碱类等 [4- 6]， 但个别成分的含量有所降低，且炙甘草的补益作用较甘草更强 [7] 。因此，将炙甘草饮片制成配方制剂，对于甘草药材的广泛有效利用具有实际意义。甘草中的苷类成分在蜜炙过程中会发生水解 [8] ，因此，应对甘草炮制过程中炼蜜的加水量、闷润时间、炒制温度和炒制时间等进行进一步研究，确定科学、合理的蜜制方法，为炙甘草配方颗粒的规模化生8产提供质量稳定的饮片原料，以保证配方制剂的品质 [9] 。1.1.3 甘草的药理作用甘草不仅能抗病毒感染，预防肿瘤、提高免疫力，促进炎症反应消解，抑制病态反应作用且具有促进消化系统作用、抗肝损伤作用、治疗心脏疾病的作用、解毒作用、美白用 [10-12] 、抗衰老药理作用。1.2 枸杞子枸杞 Lycium barbarum L. ,又称枸杞子、红耳坠,为茄科枸杞属多年生灌木的成熟果实。枸杞子历史悠久,药食同源,是驰名中外的名贵中药材,早在《神农本草经》中就列为上品,性甘味苦,无毒,补肝益肾、强筋、明目。《本草纲目》谓其补肾、润肺、生精、益气。其中介绍枸杞子治病强身的方子就达 30 多条。《圣惠方》载枸杞子酒补虚损、强筋骨、悦颜色、健身体。枸杞子性平、味甘,具有滋补肝肾,益精明目的功效。枸杞自上而下是滋补养人的上品,有延衰抗老的功效,又名却老子 [13] 。1.2.1 枸杞子的主要成分现代医学研究，其主要化学成分为胡萝卜素、核黄素、硫胺素、烟酸、亚油酸、抗坏血酸等。枸杞子主要用于治疗虚劳精亏、腰膝酸痛、内热消渴、眩晕耳鸣、眼昏不明及血虚萎黄等症状。1.2.2 枸杞子的药理作用枸杞子中含有的枸杞多糖能有效促进机体的免疫功能，对机体中的Ｔ淋巴细胞、Ｂ淋巴细胞有一定的激活作用，主要以增强细胞免疫为主，同时能增强机体的体液免疫功能。枸杞多糖对Ｔ淋巴细胞产生的免疫效应具有一定的选择性，给予低剂量的枸杞多糖能有效促进Ｔ淋巴细胞的转化，但高剂量对其转化有抑制作用，其具有免疫以及生物双向调节的作用。现代药学机制研究表明，枸杞子能提高机体呼吸系统的免疫功能，增强呼吸道疾病的防御能力，起到润肺效果。枸杞多糖的生物活性较强，能促进生物体内巨噬细胞的吞噬功能，而巨噬细胞能消灭有害细菌，通过吞噬有害微生物以及病原体对生物体的健康进行维护 [14] 。2 、水提工艺研究进展9《中国药典》2010 年版一部收载的成方制剂和单味制剂中，有 641 个方剂经过提取，其中以水为溶剂提取的就有 524 个，占提取工艺的绝大部分。可见，水提取工艺是当今中成药产业化的主流提取方式，具有经济、安全、极性大等特点。通过查阅国内外文献，结合《中国药典》2010 年版一部成方制剂和单味制剂的提取工艺，分析提取工艺的 4 个基本阶段，阐明水提取工艺有效成分转移率低的问题。结果表明水提取工艺任何一个阶段都会引起中药有效成分转移率降低，并直接影响疗效 [15] 。2.1 浸润、渗透阶段提取必须经过浸润、渗透阶段。溶剂加入到药材中，首先附着于药材表面使之润湿，然后通过毛细管和细胞间隙渗入细胞内 [16] 。浸润的难易还取决于溶剂与药材之间液固界面情况，浸出溶剂与药粉间的界面张力愈大，药材愈不易被润湿。中药汤剂使用的中药饮片大多数是干品，饮片大小和厚度不一，煎煮前对中药汤剂加水浸泡能使饮片变软、细胞吸水膨胀，其中的可溶性成分重新溶解，然后通过细胞膜渗透出来。因此中药在煎煮前进行浸泡对于其有效成分溶出具有十分重要的意义 [17] 。由于浸泡的是复方而并非单一药材，故认为在进行含量测定的时候，如果条件允许，测定不同浸泡时间条件下多种成分的含量对考察浸泡时间因素带来的影响效果也许会更好。2.2 溶出阶段中药汤剂的煎煮是以水为溶媒，促进饮片中主要成分溶出的过程。汤剂煎煮质量的优劣直接影响到临床疗效的高低。在传统煎煮方法下，汤剂煎出液的质量受加水量、煎煮时间、煎煮次数、煎煮火候等多种因素的影响。其中加水量是饮片吸水量、煎煮时蒸发量及煎出药液量的总和，是煎煮质量极为重要的影响因素，煎煮中药时所用的加水量直接影响饮片中主要成分的析出，加水量越多，饮片与溶媒的接触面越大，饮片外围主要成分的浓度越低，越有利于中药主要成分的析出 [18] 。中药汤剂在煎煮过程中，煎煮时间的长短无疑对汤剂的质量起到决定性的作用，正确把握煎煮时间对提高药物临床疗效有重要意义。煎煮时间不足，则药物的某些主要成分不易溶出，煎煮时间太长则药物的某些主要成分可能会进一步发生变化而丧失其有效性; 根据药物所含成分及气味、10质地不同，汤剂的煎煮时间亦有所不同，芳香易发挥类的药物煎煮时间应短，滋补类及质地坚实的药物宜久煎［ 19 ］。煎煮过程中煎煮时间和加水量对主要成分的溶出影响较大，在实际操作过程中要综合考虑，如加水量增多会导致最终煎出液较多，于是减少服用量的解决方法浓缩，即成为需要解决的问题之一。中医临床汤液的制备多采用 2 次煎煮合并滤液分次服用的方法, 本研究为我国中医煎煮用药的传统方法提供了科学依据。此外, 中药的煎煮还需要根据药物的特性来掌握, 如以挥发类物质为有效成分的汤剂可缩短煎煮时间, 提高煎煮的次数, 从而达到提高药效的目的。而对于以多糖类等成分为有效成分的汤剂, 则可以通过提高煎煮的次数的同时, 适当增加药物的煎煮时间两种途径来提供有效成分的析出 [20] 。3 、讨论总之, 明确中药汤剂的有效制备方法, 不仅能较大限度地发挥汤剂的治疗作用, 还能有效减少药材资源的浪费。根据正交试验的观点,只选取有显著性意义因素的最好水平搭配,确定出最佳方案。而对于不显著性的因素,原则上可以由实际条件酌情处理，为复方保肝制剂筛选最合适的条件。参考文献：[1]孙政华，邵晶.党参化学成分及药理作用研究进展[J].安徽农业科学，2015，43(33)：174-176.[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2010.[3]黄明进，王文全，魏胜利.我国甘草药用植物资源调查及质量评价研究[J].中国中药杂志,2010,35(8):947-952.[4]孙良明，杨永安. 胀果甘草化学成分的分离与鉴定[J].安徽医药，2013，17（7）：1121-1123.[5] Wei S，Si L L，Ji S，et al. Uralsaponins M -Y，Antiviral triterpenoid saponins from the rootsof Glycyrrhiza uralensis [J].J Nat Prod，2014，77（7）：1632-1643.[6] Zhou B，Wan C X. Phenolic constituents from the aerialparts of Glycyrrhiza inflata and theirantibacterialactivities [J].JAsian Nat Prod Res，2015，17（3）：256-261.[7]孙付军，周倩，王春芳，等.甘草炮制前后药效学比较[J].中国实验方剂学杂志，2010，1116（14）：115-118.[8]周倩，戴衍朋，王亮，等 .HPLC 法测定生甘草、炙甘草中 6 种成分[J].中成药，2016，38（2）：378-382.[9]赵维丽，杨玉华，孙裕，孙科，宋学斌.正交试验法优选炙甘草配方颗粒水提工艺[J].中兽医医药杂志，2018，37(01)：35-38.[10]张继，姚健，丁兰等.甘草的利用研究进展[J].草原与草坪季刊，2000，2(89):12-17.[11]于辉，李春香，宫凌涛，甘庆贤.甘草的药理作用概述[J].现代生物医学进展，2006，04:77-79.[12]贺新怀，席孝贤.甘草对机体免疫功能的影响[J].陕西中医函授,1994,02:10-13.[13] 魏学礼.枸杞对肝脏的作用[J].亚太传统医药,2009,5(06):145-146.[14]黄建辉．针灸减肥的临床研究概况[J]．海军医学杂志，2009，30(3)：285-287．[15]植飞，郑卫平，陈平，何梅仙.枸杞多糖水提工艺的优选[J].中药材，2004(12):948-950.[16]周泽琴，蔡延渠，张雄飞，李碧云，朱盛山.中药水提取有效成分转移率低的问题分析[J].中草药，2014，45(23):3478-3485.[17]霍利民，黄春赋，刘莹.不同浸泡时间对半夏泻心汤出膏率和有效成分含量的影响[J].山西中医，2017，33(05):54-56.[18]张家成，章军，刘峰，穆兰澄，郭允，王跃生，仝小林.加水量与煎煮时间对葛根芩连汤主要成分溶出量的影响[J].中国实验方剂学杂志，2013，19(01):13-17.[19]于颖． 影响中药汤剂疗效的相关因素［J］． 中国冶金工业医学杂志，2007，24( 02) :148.[20]孙丽荣，严华成，曹雄，马骥，朱心红，高天明.煎煮时间和煎煮次数对三种芍药汤剂中芍药苷含量的影响[J].中国药物与临床,2008(09):693-695.
资料编号：[192812]
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