开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
[研究的主要目的和意义]
胃溃疡和十二指肠溃疡并称消化性溃疡，是全球最常见的慢性胃肠道功能混乱性疾病之一，发病率可高达10%[1,2]，该病具有诊治容易、易反复发作的特点。较为公认的消化性溃疡的发病机制为[3-6]:①胃酸分泌过多，正常分泌的胃酸对维持一系列生理作用具有重要作用，如促进人体食物消化，中和肠道中分泌的碱性消化液（如胰液）以及清除胃肠道内一些对人体有害的病原微生物；②幽门螺杆菌( Helicobacter pylori，Hp) 感染，Hp能够侵染胃粘膜，使人体的胃酸分泌增加，从而损伤胃黏膜；③消化道粘膜屏障被破坏,消化道粘膜粘液屏障是一层在粘膜表面的保护层,由表面上皮细胞、黏液颈细胞等分泌的粘液（糖蛋白、蛋白质、粘多糖等）与其中的HCO3-共同构成,这层润滑的屏障可减轻食物对消化道的机械性刺激,有助于食物在消化道内移动，并阻断黏膜细胞和高浓度的酸及胃蛋白酶等损伤因素直接接触,从而起到保护黏膜的作用；④其他损伤因子。
目前，治疗消化性溃疡的常用药物主要有：①抗酸药物，抗酸药物可以中和过多胃酸使胃内酸度降低从而降低胃蛋白酶的活性和减弱胃液消化作用，阻止胃酸和胃蛋白酶对受损胃肠道粘膜的侵蚀，常用药物有碳酸氢钠、氧化镁、氢氧化铝等；②组胺H2受体抑制剂，组胺H2受体抑制剂（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁）可以有效地抑制因组胺、胃泌素及胰岛素刺激引起的胃酸分泌[1]；③胃黏膜保护剂，常用药物有硫糖铝及枸橼酸铋剂。在胃酸的作用下，硫糖铝及枸橼酸铋剂可形成胶体状物，黏附覆盖在受损害的消化道粘膜表面，阻止胃酸和胃蛋白酶对受损胃肠道粘膜的侵蚀，从而缓解胃肠道粘膜损伤，促进胃肠道粘膜的生长和修复；④质子泵抑制剂，人体胃黏膜壁细胞分泌小管膜上的H /K -ATP酶又称质子泵，是人体胃分泌胃酸的关键酶，能选择性地抑制H /K -ATP 酶的药物质子泵抑制剂（PPIs）已成为一代新型抑酸药物，PPI s抑酸作用强，特异性高，持续时间长，主要用于酸相关疾病(消化性溃疡、反流性食管炎、Barrett 食管、Zollinger-Ellison 综合征等)的治疗的首选药物[7-9]。
自1988年以来第一个质子泵抑制剂奥美拉唑上市以来，质子泵抑制剂已成为胃酸相关性疾病治疗的主要药物[10]，随着对质子泵抑制剂的作用机制的深入研究，质子泵抑制剂的种类越来越多，药代动力学、药效学也不断改善。第一代质子泵抑制剂（奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑等 ）和第二代质子泵抑制剂（雷贝拉唑、埃索美拉唑等）存在一些不足之处[11,12]：①依赖pH水平，酸中不稳定，需要做出酸保护的剂型，如肠溶包衣；②由于人群中肝脏CYP2C19代谢系统的基因多态性，PPIs存在明显个体差异，而且有可能存在药物相互作用[13,14]；③PPIs需要H 激活转化,起效较慢,常需要较长时间且多次给药，才能达到预期的最大稳定疗效；④抑酸效果受给药时间及食物的影响，吸收随剂量呈非线性增加，血浆中代谢较快，抑酸效果不持久。
第三代质子泵抑制剂沃诺拉赞(TAK-438)具有一定的优势，Yasunobu Hori[15]等人对沃诺拉赞，SCH28080(P-CAB的原型药)和兰索拉唑的比较研究结果显示，在弱酸性（PH6.5）条件下，三种药物对胃的H /K -ATP 酶的抑制作用是浓度依赖性的，沃诺拉唑的抑制作用最强，三种药物的IC50分别是0.019, 0.14, and 7.6 uM；在中性（PH7.5）的条件下，SCH28080、兰索拉唑对胃的H /K -ATP 酶的抑制作用比在弱酸性条件下抑制作用弱，而沃诺拉赞在弱酸性（PH6.5）和中性（PH7.5）的条件下对胃的H /K -ATP 酶的抑制作用几乎是相同的。Jun Matsukawa [16]等人的研究结果显示，在麻醉鼠模型中，由不同剂量的沃诺拉赞的作用效果可知，沃诺拉赞对因组胺刺激引起的酸分泌的抑制作用是浓度依赖性的；沃诺拉赞对因组胺刺激引起的酸分泌的抑制作用是明显的，并且持续时间长，给药后24h-27h内，沃诺拉赞对酸分泌的抑制率达40%（相对于空白组）。Yuuichi Sakurai[17]等人研究结果显示,不同剂量的沃诺拉赞血药浓度-时间曲线表明，沃诺拉赞在人体有比较快的吸收；不同人群服用40mg的沃诺拉赞的实验结果显示，在日本受试人群中，有95%的人胃内PHge;4的状态持续长达24h，在英国受试人群中，有85%的人胃内PHge;4 状态持续长达24h。
总而言之，沃诺拉赞具有较强的优势：不需要酸的活化即可发挥抑制质子泵的作用；在胃中高浓度分布，首剂用药后，能最大程度发挥抑制作用，且维持时间长达24h；不同于其他PPIs抑制剂，无需经过CYP2C19代谢；酸中稳定且能快速起效，对制剂无特殊要求，不需要肠溶包衣等，患者间起效无明显差异；对现有PPI抑制剂无效的患者，仍然有效。传统PPIs抑制剂主要通过抑制H /K -ATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌，新一代PPIs抑制剂沃诺拉赞属于钾离子（K ）竞争性酸阻滞剂（P-CAB,是一种可逆性质子泵抑制剂，在胃壁细胞泌酸的最后步骤，通过抑制K 与H /K -ATP酶的结合，抑制胃酸的分泌，达到抑酸效果。KFP-H008是质子泵抑制剂TAK-438的Me-too药物,对消化性溃疡的治疗具有重要的作用。
[拟研究或解决的问题]
1. 建立测定比格犬血浆中KFP-H008浓度LC-MS/MS法。
2. KFP-H008在比格犬血浆中药物浓度及其药代动力学初步研究。
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