基于LC/MS技术的肺腺癌顺铂耐药靶向代谢组学研究
一．课题背景
肺癌是最为常见的人类癌症之一，在美国等工业发达国家，肺癌已成为癌症导致死亡的首要原因。在已被确诊的肺癌病例中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者比例占85%以上。现阶段，以铂类化合物为基础的化学疗法广泛应用于非小细胞肺癌的晚期治疗及手术后辅助治疗中。
顺铂是一种细胞周期非特异性细胞毒药物，广泛用于肺癌、头颈癌、睾丸癌、膀胱癌等多种癌症的治疗。顺铂含有类似烷化剂的双功能基团，进入肿瘤细胞后水解为双氯双氨铂，然后与细胞DNA形成顺铂-DNA加合物，通过DNA-Pt-DNA形成DNA链内交联、链间交联或通过DNA-Pt-蛋白质形成DNA-蛋白质交联，破坏DNA的正常结构，阻碍DNA的模板作用，进而抑制DNA的复制和转录，诱导细胞凋亡。顺铂通常作为NSCLC的一线治疗方案使用，其初期治疗效果较好，然而随着治疗的进行，肿瘤细胞常产生耐药性，使治疗效果大大下降，限制了临床应用。
顺铂耐药性的发生机制较为复杂，现有研究多从基因组学、转录组学、蛋白组学层面入手，分别揭示与耐药性相关的基因及蛋白。目前以顺铂敏感和耐药的肿瘤模型为研究对象，从代谢组学角度研究耐药性的报道较少, 且尚无利用细胞代谢组学质谱平台研究肺癌顺铂耐药性的报道。从此方面展开细胞代谢组学研究，可对系统生物学的研究结果进行合理补充，有一定的必要性。基于以上分析，本论文拟采用人肺腺癌细胞A549及其子代顺铂耐药细胞株A549/DDP为研究载体，建立以LC-MS为基础的细胞代谢组学研究方法，对细胞内及培养介质中代谢物进行有针对性的测定和比较，进一步对肺腺癌细胞耐药机制进行合理探讨与补充。
二、拟解决问题
本课题旨在通过对人肺腺癌细胞A549及其子代顺铂耐药细胞A549/DDP细胞内及其培养基质中代谢物的针对性测定，找出这两种细胞中内源性小分子物质变化情况的差异，为进一步探讨肺腺癌细胞顺铂耐药机制提供科学依据。
本课题需要解决的问题如下：
1.细胞模型的建立与验证
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