1. 研究目的：
细菌耐药性的上升以及超级细菌的出现使现有的抗菌药物面临严峻挑战，人类已经进入 后抗生素时代，所以急需加强新抗菌药物的研发。氨酰 tRNA 合成酶（AARS）催化氨基酸连接到相应的 tRNA 分子生成氨酰tRNA，为核糖体合成蛋白质提供必不可少的原料。由于 AARS 种属之间在结构上存在一定的差异性，因此AARS是潜在的抗菌靶标。常见的 aaRS 的抑制剂通常是 ATP 和氨基酸的单位点或双位点抑制剂。经研究表明常山酮（HF）是靶向脯氨酰 tRNA 合成酶（ProRS）的 tRNA 和氨基酸双位点抑制剂。本课题通过结构生物学的方法，对已经解析出的 HF 与病原菌 ProRS 的晶体复合物结构，进一步设计该靶点的抑制剂。其次，将 HF对 ProRS 的双位点抑制机制通过分子对接、动力学模拟以及配体与靶标的结合自由能计算，根据能量分布理性设计出病原菌苏氨酰 tRNA 合成酶（ThrRS）与组氨酰 tRNA 合成酶（HisRS）的氨基酸和tRNA的双位点抑制剂，。最后，根据 AARS 的靶标结构特点，设计并合成出相应 AARS 的 tRNA、氨基酸以及 ATP 的三位点抑制剂，以期获得活性更好，选择性更高的抗菌抑制剂。
2. 研究背景和意义：
20 世纪 40 年代青霉素的问世将人类带入了抗生素时代，抗感染治疗由此进入了新纪元，感染性疾病的病死率大大降低[1]。半个世纪以来，人类一直把抗菌药物作为抗感染治疗最有力的武器。然而随着抗菌药物的广泛应用，感染性疾病的治疗又遇到了新的挑战，细菌对抗生素产生了耐药性，细菌耐药性的上升以及超级细菌的出现使现有的抗菌药物面临严峻挑战，人类已经进入 后抗生素时代。有些菌种还产生了交叉抗药性，例如金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，沙门杆菌和结核分枝杆菌，这些菌株传播迅速，而且找不到合适的治疗药物[1-3]。因此开发针对于新靶标而不会产生交叉抗药性的抗菌药物迫在眉睫。
图1 抗生素发展史
AARS 是生命进化过程中最早出现的一类蛋白质，AARS 帮助氨基酸转移到相应的 tRNA 上，进而参与蛋白质的合成，保证了生命体的严谨性和多样性。氨酰-tRNA 合成酶参与的合成分两步进行[4, 5]。第一步是氨酰-tRNA 合成酶识别它所催化的氨基酸以及另一底物 ATP，在氨酰-tRNA合成酶的催化下，氨基酸的羧基与 AMP 上的磷酸之间形成一个酯键，同时释放出一分子 PPi：
氨基酸 ATP 氨酰-AMP PPi
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