一、 研究背景Bromodomain(BRD) 是约含有110个氨基酸的溴蛋白质功能结构域，能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸（KAc）的保守蛋白结构域，通过与KAc结合促使染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白富集于特定的基因转录位点，改变RNA聚合酶Ⅱ的活性，调节基因的转录表达。
其中，BRD4蛋白是研究最多的能够促进肿瘤基因表达的一类蛋白,通过正性转录延伸因子调控转录延长，是转录延伸的关键介质;结合转录起始位点影响有丝分裂，其表达失调与多种癌症相关。
[1]BRD4调控靶基因表达的模式如图一所示。
图一：BRD4调控靶基因表达模式图二、 研究意义研究报道，BRD4是治疗急性髓系白血病和卵巢癌的重要靶点，说明BRD4具有作为靶向治疗靶点的潜力。
JQ1是已报道的BET小分了抑制剂，能与BRD的KAC-口袋结合，干扰BET与组蛋白的相互作用，影响基因的转录[2]，JQ1的结构如图二所示。
大量的BET靶向降解剂被报道如dBET1[3],AVR-711[4]和ARV-825[5]，这三种靶向降解剂均能很好的降解BRD4，三种降解剂的结构如图三。
相关生物学实验结果显示，ARV-825 对BRD4 的半数降解浓度（DC50）＜1mu;mol/L，对 BRD4（1）、BRD4（2）和 CRBN 的Kd值分别为90、28nmol/L和3mu;mol/L，这些数据充分表明 ARV-825 能在极低浓度下诱导BRD4蛋白降解。
与JQ1相比，ARV-771的抗增殖效力高达前者的500倍，且其细胞凋亡能力也更强[6]。
BRD4是研究肿瘤的重要靶点，但目前只有少量抑制剂被报道，研究新型的BRD4抑制剂有利于研发促进肿瘤细胞的凋亡的药物。
图二：JQ1的结构 图三：BET抑制剂的结构三、 课题研究内容本课题旨在合成结构新颖的具有抗肿瘤活性的新型的BRD4蛋白抑制剂，其在抗肿瘤增值中表现出优良的生物活性，并可用于包括实体瘤如乳腺癌、前列腺癌，造血系统肿瘤如急性髓性白血病、多发性骨髓瘤等癌症疾病，具有广阔的开发前景。
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