课题名称 Apixaban的合成课题性质 基础研究 radic; 应用课题 设计型 调研综述 理论研究开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）Apixaban的合成1.概述阿哌沙班( apixaban) 化学名称为4，5，6，7-四氢-1-( 4-甲氧基苯基) -7-氧代-6-［4-( 2-氧代-1-哌啶基)苯基-1H-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-甲酰胺，是由百时-施贵宝和辉瑞公司联合开发的新型Ⅹa 因子直接抑制剂，为已经使用了数十年的华法林的替代品，主要是用于预防血液斑块的形成以及在关节置换手术后的深静脉血栓。
但对于由房颤引发的卒中风险的预防，是阿哌沙班最重要的应用。
2012年12月28日，FDA批准其上市，用于非瓣膜性房颤患者以减少脑卒中和全身性栓塞的风险。
文献报道apixaban合成是以氯腙和二氢吡啶酮为原料,在三乙胺催化下缩合成吡唑并吡啶,后者与戊内酰胺缩合、酰胺化而得到的;也可通过氢化还原、5-溴戊酰氯酰化、环化、酰胺化得到本品;或将吡唑并吡啶酮衍生物与1-( 4-碘苯基)-2-哌啶酮缩合后经酰胺化得到本品。
我们WO2010030983的基础上进行改进，特别是针对类似乌尔曼反应只有21%的收率的问题，希望通过改变催化剂和实验条件提高产率。
希望能通过不断地优化，找到一条原料易得、操作路线简单、产品收率稳定、纯度高的路线，使其具有实际应用价值，适宜工业化生产。
2．合成我们决定以WO2010030983的合成路线为参考，以对碘苯胺为起始原料来合成阿哌沙班。
其中涉及到两个关键中间体： 中间体1的合成： 中间体2合成： 中间体1和中间体2反应得到化合物Ⅲ: 关键步骤（类似Ullmann反应）,对实验条件进行改进，得到化合物Ⅱ： 合成化合物Ⅰ，即apixaban: 【参考文献】[1] 马培奇． 抗凝血药物现状及其研究动态［J］上海医药，2009，30( 8) : 379 － 380．[2] 廖清江． 抗栓药Apixaban［J］． 药学进展，2009，33( 1) : 42 － 44．[3]王磊，钟静芬，时惠麟． 口服Ⅹa 因子直接抑制剂阿哌沙班的临床研究进展［J］． 上海医药，2012，33( 17) : 17 － 20．[4] Donald J, Michael JO, Stephanie K, et al. Discovery of 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-( 4-( 2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide (Apixaban, BMS-562247), a highly potent, selective, efficacious, and orally bioavailable inhibitor of blood coagulation factor Xa [J]. J Med Chem, 2007, 50(22): 5339-5356[5] Gant TG, Shahbaz M. Pyrazole carboxamide inhibitors of factor Xa: WO, 2010030983 [P]. 2008-09-15[6] Zhou J, Oh LM, Ma P, et al. Synthesia of 4,5-dihydropyrazolo[3,4-c] pyrid-2-ones: WO, 03049681 [ P] 2001-12-10.[7]冀亚飞，江健安，刘倩． 一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法: 中国，101967145A［P］． 2010 - 09 -09．[8] Connolly SJ， Eikelboom J， Joyner C， et al． Apixaban inpatients with atrial fibrillation ［J］．N Engl J Med， 2011，364（9）：806－817． [9] Quan, Mimi L. and Wexler, Ruth R;imidazolylphenylpyrazolopyridinones as factor Xa inhibitors;WO,2003047520, [P]2003-6-12[10] Pinto, Donald J. et al;Preparation of 1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-ones as factor Xa inhibitors;WO,2002085356,[P] 2002-10-31[11] Jiang, Jianan and Ji, Yafei;Alternate Synthesis of Apixaban (BMS-562247), an Inhibitor of Blood CoagulationFactor Xa Synthetic Communications,2013, 43(1), 72-79; [12] Pinto, Donald J. P. et al;1-[3-Aminobenzisoxazol-5-yl]-3-trifluoromethyl-6-[2-(3-(R)-hydroxy-Npyrrolidinyl)methyl-[1,1]-biphen-4-yl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo-[3,4-c]-pyridin-7-one(BMS-740808) a highly potent, selective,efficacious, and orally bioavailable inhibitor ofblood coagulation factor Xa;Bioorganic [13] Hosseinzadeh , Rahman et al;Copper-catalyzed amidation of aryl iodides using KF/Al2O3: An improved protocol;Synlett, 2004, (9), 1517-1520;[14] Straub, Alexander et al; Preparation of substituted oxazolidinones for use in treatment of disorders associated with blood coagulation; U.S., 7157456, 2007-1-02[15] Bassoli, Angela et al;Synthesis of a new family of N-aryl lactams active on chemesthesis and taste；European Journal of Organic Chemistry,2006 (7), 1656-1663;学生签名：年月日
资料编号：[389624]
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