6,7-二甲氧基香豆素及其代谢产物治疗胆汁淤积性肝病的机制研究文献综述

 2023-01-10 15:49:55

6，7-二甲氧基香豆素及其代谢产物治疗胆汁淤积性肝病的机制研究

一 研究背景和目的

胆汁淤积是指胆汁流的形成和排泌障碍，可由肝细胞或胆管上皮的胆汁分泌障碍或胆汁流的阻断所致。常见的肝内病因有药物性肝脏损害，酒精性肝损伤等。胆汁淤积性肝病的治疗除手术外目前缺乏有效的治疗药物。中药方剂茵陈蒿汤具有利胆，抗肝损伤等作用，据研究表明，6,7-二甲氧基香豆素( 6,7- dimethylesculetin ,DME)又名滨蒿内酯，是茵陈中的主要活性成分之一，也是该方的主要体内直接作用物质。目前，DME已有相对成熟的全合成工艺。DME是否可作为治疗胆汁淤积性肝病的有效药物，还需要对其药理作用和作用机制作进行进一步研究。

二 国内外研究现状及发展趋势（含文献综述）

胆汁淤积是指胆汁流的形成和排泌障碍，可由肝细胞或胆管上皮的胆汁分泌障碍或胆汁流的阻断所致。胆汁淤积会使疏水性胆汁酸在肝内潴留，这被认为是肝损伤的一个重要因素。近年来研究发现，疏水性胆汁酸对肝损伤过程涉及多种机制，都可能与肝细胞凋亡和坏死相关[1]。另一方面，导致胆汁淤积的分子机制仍非常复杂，目前认为与肝细胞膜胆酸转运蛋白功能的改变相关，这些蛋白的异常表达导致胆汁酸分泌障碍，有毒物质积累在肝脏内，导致肝损伤。胆盐输出泵（bile salt export pump,BSEP）和多耐药要蛋白2(MRP2)是肝毛细胆管最重要的胆汁酸转运蛋白。其中，BSEP主要是消耗ATP将结合型胆盐转运到毛细胆管中，刺激胆盐依赖性胆汁流的形成，是胆汁流最重要的影响因素；而MRP2主要通过消耗ATP跨膜转运有机阴离子（结合型胆红素，谷光氨肽，电解质，色素，植物甾醇等），是内源性和外源性有毒物质排泄的重要途径[2]。

中药方剂茵陈蒿汤和龙胆泻肝汤常被用于胆汁淤积性肝病的治疗,其中茵陈蒿汤由茵陈蒿、栀子、大黄三味中药组成，具有清热利湿、利胆退黄的作用[3] 。据研究表明,该方剂服用后血中主要移行成分为6,7-二甲氧基香豆素( 6,7-dimethylesculetin, DME), 并阐明了6 ,7-二甲氧基香豆素的活性与茵陈蒿汤保肝作用的相关性[4]。本文将对茵陈蒿汤等方剂中的有效药物成分对胆汁淤积性肝病的治疗效果作综述。

1 6,7-二甲氧基香豆素及其体内代谢产物

6,7-二甲氧基香豆素(Scoparone ,滨蒿内酯)为存在于茵陈蒿的天然药物成分,在体内的代谢的路径是经6位和 7位甲氧基脱甲基并结合一分子H2SO4形成硫酸酯结合物,即7-羟基-6-甲氧基香豆素(7-Hydroxy-6-methoxycoumarin, Scopoletin)和6,7-二羟基香豆素(6,7-dihydroxycoumarin, Aesculetin)[5]。有研究指出,茵陈蒿的水提物中含有6,7-二甲氧基香豆素及7-羟基-6-甲氧基香豆素,能使胆管结扎小鼠的ALT,AST和血清胆红素显著下降[6]。此外,滨蒿内酯能加速胆红素的排泄且伴随着UGT1A1和MRP2表达的增加,在浓度为10M时,能显著提高鹅去氧胆酸(GCDC)诱导的肝细胞损伤的肝细胞内的BSEP表达[7]。滨蒿内酯结构简单,目前已研究出全合成路径。

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