BRPF抑制剂的设计与合成文献综述

 2022-12-31 02:12

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)Bromodomains是蛋白质相互作用模块的组成部分,可以特异性识别或读取染色质组蛋白尾部的乙酰 - 赖氨酸(Kac)残基[1]。

在人体 46 种调节蛋白中发现有 61 种独特的 BRDs 结构域,其中一些蛋白包含溴结构域的多个拷贝。

近年来,溴结构域抑制剂在人类疾病的治疗前景已经引起了人们的极大兴趣,特别是随着溴结构域和胞外结构域的几种抑制剂研究的发展,(BET)亚家族已经进入了各种肿瘤学适应症的临床[2,3]。

然而,许多含溴结构域蛋白(BCP)的多域结构以及它们在多蛋白复合物中的位置使得难以将功能特异性归因于溴结构域的抑制。

因此需要高质量的化学探针[4,5]来进行药理学研究,以了解BCPs如何调控基因转录和细胞信号传导。

目前开始出现的许多BCPs的选择性探针的发展将极大地帮助提高靶向溴结构域[6]的治疗潜力[7-9]。

溴结构域家族BRPF包括三个成员; BRPF1,BRPF2(也称为BRD1)和BRPF3。

这些蛋白质在组装其他染色质修饰蛋白,即组蛋白乙酰转移酶(HAT)复合物的MYST家族的复合物中发挥支架作用[10]BRPF1是单核细胞白血病锌指(MOZ)复合物的亚单位,其易位与急性骨髓性白血病的侵袭性形式相关[11]。

尽管一些生物学功能已经与BRPF蛋白相关联[12,13],但溴结构域抑制的作用结果在很大程度上是未知的。

BRPF家族选择性抑制剂的发展,特别是具有BRPF蛋白选择性抑制剂的开发将极大地帮助确定每种蛋白质的作用。

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