头孢类抗生素中有关物质高效液相色谱分析方法研究文献综述

 2022-12-29 14:13:55

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

头孢类抗生素中有关物质高效液相色谱分析方法研究

beta;-内酰胺类抗生素是目前最主要的临床抗感染药物，二十世纪六十年代开发的半合成青霉素阿莫西林（amoxicillin），又名羟氨苄青霉素，是氨苄西林的对羟基同系物。阿莫西林外观为白色或类白色结晶性粉末。微溶于水，难溶于乙醇，几乎不溶于脂肪油，溶解于稀酸溶液和碱金属类氢氧化物。其标准物为阿莫西林（1mg）含量不低于900 mu;g及不超过1050mu;g的C16H19N3O5S。其抗菌谱及对大多数细菌的体外抗菌作用与氨苄西林基本相同，但对多种细菌的杀菌作用较氨苄青霉素迅速而强，对肠球菌和沙门菌的作用较后者强两倍。因其性质稳定、吸收迅速、分布广泛、杀菌力强、副反应少、制剂多样、联合用药方便、价格便宜等，在临床中得到广泛应用。

而这类药物引起的不良反应中，过敏反应率最高。临床中抗菌药物常见的一类不良反应是药物所致的过敏反应。多年来的研究已证明, 抗生素所致的速发型过敏反应并非由药物本身所致, 而是与药物中存在的聚合物有关。其所含的高分子杂质在微生物发酵的终产品中可能含有微量与特异 IgE 亲合力较大的蛋白多肽类杂质，这是引起过敏性休克的重要原因。现在，为响应国家药物一致性评价，本企业拟对所生产的阿莫西林颗粒、分散片各项理化性质进行测定。该课题主要探究阿莫西林制剂中有关物质高效液相分析方法适用性，并找出符合国家标准、企业标准的色谱开发方法，包括色谱柱、柱温、洗脱方式、流动相组成、数据分析方法等基本色谱条件。

文献综述：

阿莫西林有关物质研究方法已载入多国药典。

中国药典：取本品适量，精密称定，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中约含2.0mg的溶液，作为供试品溶液；另取阿莫西林对照品适量，精密称定，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中约含20ug的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/l磷酸盐缓冲液（取0.05mol/l磷酸二氢钾溶液，用2mol/l氢氧化钾溶液调节pH值至5.0）-乙腈（99:1）为流动相A；以0.05mol/l磷酸盐缓冲液（pH5.0）-乙腈（80:20）为流动相B；检测波长为254nm。先以流动相A-流动相B（92:8）等度洗脱，待阿莫西林峰洗脱完毕后立即按下表线性梯度洗脱。取阿莫西林系统适用性对照品适量，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中约含2.0mg的溶液，取20ul注入液相色谱仪，记录的图谱应与标准图谱一致。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（3.0%），供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。

美国药典：取pH5.0缓冲盐溶液，250ml0.2M磷酸二氢钾，用氢氧化钠调节pH至5.0，加水稀释至1000ml。测试溶液（a）：溶解30.0mg待测物于流动相A中，用流动相A定容至50ml；测试溶液（b）：溶解30.0mg待测物于流动相A中，用流动相A稀释至20ml。参照溶液（a）：溶解30.0mg三水阿莫西林于流动相A中，用流动相A定容至50ml；参照溶液（b）：溶解4.0mg头孢羟氨苄于流动相A，用流动相A定容至50ml，移取此溶液5ml和参照溶液（a）5ml，用流动相A定容至100ml；参照溶液（c）：移取2.0ml参照溶液（a），用流动相A定容至20ml，再移取5ml此溶液，用流动相A定容至20ml。色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱（25cm*4.6mm,5mu;m）；流动相：流动相A：乙腈：pH5.0缓冲盐溶液=1:99；流动相B：乙腈：pH5.0缓冲盐溶液=20:80。如果流动相比例满足了分离度要求，则此流动相比例适用于含量方法。流速:1.0ml/min；检测：254nm；进样：参照溶液（b）、（c）50mu;l，用流动相初始比例等度洗脱；参照溶液（b）50mu;l按梯度表洗脱，流动相A作为空白溶液按梯度表洗脱。系统适用性：参照溶液（b）：阿莫西里和头孢羟氨苄峰分离度不小于2.0；如果需要，调整流动相A、B比例。限度：单杂峰面积不得过参照溶液（c）峰面积（1%对照溶液）。

日本药典：用硼酸（1in200）溶解1.0g三水阿莫西林至50ml，作为供试品溶液。 移取1ml用硼酸（1in200）稀释至100ml，作为标准溶液。进样体积10mu;L，峰面积采取自动积分，除了阿莫西林外，每个峰的峰面积不得大于阿莫西林峰。色谱条件：254nm，十八烷基硅烷键合硅胶柱（4mm*30cm，10mu;m），柱温25℃，流动相：三水合乙酸钠1.36g溶于750ml水，乙酸调节至pH4.5，再加水至1000ml（缓冲盐溶液）；缓冲盐溶液：甲醇=950:50；流速：调节阿莫西林出峰时间为8min，测定时间为阿莫西林出峰时间的4倍。系统适用性：移取1ml标准溶液并用硼酸（1in200）定容至10ml。确保此溶液峰面积相当于标准溶液峰面积的7%-13%。理论塔板数应不小于2500，对称因子不大于1.5。标准溶液进样6针，峰面积RSD不大于1.0%。

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