开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 拟研究或解决的问题
组蛋白甲基转移酶参与多种生物学功能，这些甲基化调节酶的异常表达或活性在一些人类癌症中已被发现。在这种背景下，含有赖氨酸甲基转移酶7（SET7，又称KMT7，SETD7，SET9）的SET结构域因其在糖尿病、癌症、斑秃、动脉粥样硬化性血管疾病、HIV和HCV等疾病发生发展进程中的不同作用而具有越来越重要的意义。近年来，人们发现了许多SET7抑制剂。然而，大多数SET7的SAM竞争性抑制剂活性较低或对其他甲基转移酶的选择性较低，因此，仍然需要开发新型的SET7抑制剂。此外，新的SET7抑制剂和化学探针对扰乱和剖析蛋白质赖氨酸甲基化的复杂生物学机制仍有很大的需求。
- 采用的研究手段
- 运用Discovery studio软件对小分子数据库进行虚拟筛选；
首先是对SET7晶体结构分析以及确定结合位点，然后验证活性口袋，继而进行基于对接的分子筛选：基于SET蛋白结构对Specs和Selleck数据库进行筛选，根据“Lipinski规则”、“Veber规则”和“Pan分析干扰化合物”（PAINS）首先对数据库进行过滤优化，对于对接结果，选择每个配体得分最高的姿势，然后根据“LibDock得分”进行排序。再通过ADMET模块预测ADMET的性质，根据DS-2019的CDOCKER模块进一步对接优化以匹配蛋白SET7。最后通过人工经验判断得到候选化合物。
- 对虚拟筛选得到的候选化合物进行生物活性评估；
根据最后得到的候选化合物对其抑制SET7的活性进行评估，以得到抑制活性最好的化合物，将其作为先导化合物。
- 对所得先导物进行相似性筛选和生物活性评估；
以所得先导化合物作为模板分子从Specs和Selleck数据库中进行相似性筛选以寻找更优的化合物，并且对这些化合物抑制SET7活性进行评估，分析构效关系并预测结合模式，对甲基转移酶的选择性和抗癌活性进行评估。
- 文献综述
遗传信息的传递传统上被描述为从DNA到RNA再到蛋白质的正向流动。[1]然而，这个经典的定义并没有涵盖生物复杂性，特别是下游产品如蛋白质和代谢物如何以可遗传的方式作用于DNA、RNA和蛋白质。[2]甲基化的生物产品如DNA和蛋白质可以说是最重要的生化反应，挑战了遗传信息的单向流动。[3-6]翻译后修饰（PTMs）是指蛋白质翻译后的化学修饰，通过改变染色质构象和转录因子活性来调节基因表达。在生物学功能方面，蛋白质甲基化已经被证明可通过调节蛋白质的稳定性、定位性和稳定性来影响蛋白质的细胞命运。具有良好特征的组蛋白甲基化标记因其与转录的表观遗传调控密切相关而引起了人们的极大关注。[7]
大多数生物甲基化反应是由甲基转移酶催化的，SAM是甲基供体。[8-9]组蛋白赖氨酸甲基转移酶（HKMTs）是组蛋白共价修饰酶，通过S-腺苷蛋氨酸（SAM）依赖的SN2机制将甲基转移到组蛋白H3上的赖氨酸或精氨酸。HKMTs参与异染色质的形成、基因表达调控、DNA修复、细胞周期控制、[10]和癌症的发生发展。[11]
1.赖氨酸和甲基赖氨酸作为蛋白质构建基的一般性质
赖氨酸（Lys或K）是一种重要的alpha;-氨基酸，具有独特的生化和生物物理性质。赖氨酸质子化的ε-胺对蛋白质中赖氨酸残基的形式电荷为 1.44，这种带极性和正电荷的ε-胺既可以位于催化位点内，也可以更经常地位于暴露于本体溶剂的蛋白质表面。赖氨酸的C4烃链与它的ε-胺不同，它保持疏水性。因此，这种两亲性特征使得Lys能够通过多种模式进行分子识别，例如阳离子-pi;相互作用（质子化Lys阳离子与芳香族氨基酸残基的pi;-电子丰富表面之间的库仑吸引）、离子对盐桥、氢键（作为供体和受体的ε-胺），以及C4烃的熵驱动去溶剂化疏水作用。赖氨酸甲基化的进展逐渐改变赖氨酸的生物物理学性质，决定了这些赖氨酸修饰（Kme1/2/3）如何参与特定的相互作用，并被其生物效应器选择性地识别。[12-13]
2.蛋白质赖氨酸甲基转移酶（PKMTs）的分类
