开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、选题依据
1、一氧化氮及相关药物研究现状
一氧化氮（Nitric Oxide, NO）是一种高活性的自由基，作为信使物质或效应分子在心血管、免疫、神经等系统发挥极其重要的生理功能，有关相关药物的研究已成为生命科学和医药研究的热点和前沿之一[1]。NO很少被用来直接给药，因为NO的半衰期极短，NO气体治疗的局限性较大，直接使用毒副作用多，故可采用NO供体形式给药。NO供体是指可在体内经酶或非酶作用释放NO的化合物，它是NO在体内运输和贮存形式。如临床使用的抗心绞痛药物硝酸甘油、硝普钠、单硝酸异山梨酯等，用于冠心病的尼可地尔等。虽然NO调控剂药物研究已取得实质性进展, 但该领域仍存在一些问题需要解决: 1)能否通过调控NO的生成量、部位和持续时间解决或部分解决疾病的问题,以及可能能够解决何种疾病; 2)如何针对NO的分布广、作用多的“双刃剑”特点,发展选择性强和靶向性高的NO供体型药物。
2、NO与肺动脉高压
肺动脉高压(PHA)一种进行性的血管性疾病，由肺动脉血管的收缩和重构导致，进一步可引起肺血管阻力进行性增加和右心衰竭。肺动脉高压是一种常见病、多发病,且致残率和病死率均很高[2]。NO、内皮素和前列环素是主要针对于PAH发病机制进行研究的3条通路。临床上治疗肺动脉高压的药物的机理主要集中在舒张肺血管方面,但临床发现仍不能很好地解决问题。因此，开发新的不同靶点的药物，同时用2种或更多的不同机理的药物联合应用，或者采取新的给药方式(局部给药)等可达到增效减毒，剂量降低等目的，是目前抗PAH药物研究的主要方向[3,4]。
NO是一种有效的血管舒张剂，用于保持血管张力[5]。在吸入氧气时，内皮一氧化氮合酶可以催化精氨酸产生NO。产生的NO进而从内皮细胞转移到平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶(sGC)，从而将GTP转化成cGMP。在下游，cGMP可激活钾离子通道，阻滞钙离子通道，从而产生血管舒张作用[6]。当PAH发生时，由于内皮细胞的增殖和损伤，使得NO生成减少。导致的结果是cGMP介导的血管舒张作用被破坏和血管收缩[7]。为补偿平滑肌细胞的NO供应，气体NO被用来治疗新生儿持续性PAH和严重症状的PAH[8]。但直接吸入NO，局部NO量太多，往往会引起肺水肿，高铁血红蛋白症等[9]；同时，由于NO半衰期短（2-6s)，需要笨重的设备频繁多次给药，突然的停药会引起病情反弹[10,11]。说明气体NO存在治疗窗口窄、可控性差等缺点。而NO供体（如硝酸酯类等），其半衰期较长，可以消除连续吸入的要求并减少PAH反弹的发生率。结合抗PAH药物研究现状，试想将其他靶点的抗PAH药物与NO供体相结合，可能产生协同抗PAH作用。
本课题组在抗肺动脉高压药物研究方面，提出了舒张肺动脉血管的同时抑制肺血管重构可能更有效的治疗PAH的科学设想，采用alpha;-氰基-alpha;, beta;-不饱和酮的前药策略，将临床III期治疗PAH的药物CDDO-Me与NO供体药物异山梨醇单硝酸酯（ISMN）偶联，得到化合物CDDO-NO。结果发现，CDDO-NO通过局部给药(雾化吸入)后，主要在肺部水解为CDDO-Me和ISMN，前者产生抗炎、抗氧化、抑制肺动脉血管重构的作用，而后者缓慢释放少量的NO，发挥舒张肺动脉血管活性，二者协同作用，高效抑制PAH（Figure 1）[12]。
Figure 1. Rational design of CDDO-NO
上述结果充分说明，针对肺动脉高压疾病，采用局部给药(雾化吸入)，同时将NO与其他靶点的抗PAH药物相结合，可发挥舒张血管和抗肺血管重构协同作用，达到较为理想的疗效，同时降低全身的毒副作用，这也是目前抗PAH药物的研究方向，具有极大的应用价值和可行性。
