IB型拓扑异构酶核酸抑制剂研究文献综述

 2022-07-21 09:07

  1. 文献综述

拓扑异构酶作为生物体内的一类关键酶,在真核生物与原核生物中都广泛存在。真核细胞中,根据作用机制不同,DNA拓扑异构酶又分两大类,分别是TopoI与TopoII两种。[1]两类拓扑异构酶参与着生物体内诸多重要的生命活动,包括MQ,复制、转录、重组、修复等所有关键的核内过程。[2]

1.1 TopoI抑制剂的抗癌研究价值

D N A是许多抗癌药物攻击的靶子。D N A 拓扑异构酶是一类能控制和改变D N A拓扑异构状态的核酶,这类酶被药物损伤和抑制可妨碍 D N A 的复制和转录,导致细胞的死亡。 [3]曾有研究者用鬼臼毒素衍生物和核苷酸类似物作用于此酶,并由此发现某些鬼臼毒素衍生 物和核苷酸类似物对TopoI和TopoII有强力的抑制作用。[4]

1.2 TopoI的作用机制

TopoI的作用机制,是通过结合DNA3rsquo;末端形成磷酸二酯键,形成TopoI-DNA可裂解复合物,从而介导DNA单链断裂,松弛其超螺旋结构;此后,再连接断裂的DNA,完成DNA拓扑结构的转变。[5]近几年来,对拓扑异构酶的研究已从基础科学的领域扩展到临床领域,在许多肿瘤细胞中,Topo的含量高于正常细胞。[6]故而明确该酶的体内功能与相应反应的分子机制,对于基础研究的发展,以及寻找相关的抗癌靶点研究而言都是很重要的。[7]

1.3 TopoI的类型

Ⅰ型拓扑异构酶又细分为IA型与IB型,两者功能类似但完全不相关,没有序列或结构上的相似性,催化功能也具有明显的不同。IA型在原核真核细胞中均有存在,最早发现在原核细胞中;而TopoIB型拓扑异构酶,除了存在于牛痘病毒,几乎全部存在于真核细胞中。[6]小牛胸腺拓扑异构酶I(CtTopo I)属于IB型拓扑异构酶,与IA型不同,它可既可以催化解旋负超螺旋分子,又可以解旋正超螺旋DNA分子。而TopoIA仅松弛负超螺旋DNA分子,需要Mgsup2; 以及单链DNA参与才能发挥功能,与暂时断裂的DNA分子的5rsquo;端共价结合。

1.4 核酸抑制剂作用机制

早期普遍研究的DNA拓扑异构酶抑制剂作用机制,是阻断酶与DNA反应的最后一步,即阻断单链或双链DNA 在切口部位的重新结合。此作用统称为拓扑异构酶“中毒”。具有中毒效应的抑制剂使这种拓扑异构酶和DNA链复合物趋于稳定的僵化,使细胞内行使正常功能的拓扑异构酶变为导致DNA链断裂的损伤物。[8] TopoI抑制剂共价连接于DNA上,稳定TopoI-断裂复合物,妨碍TopoI介导的单链DNA切口的再连接,导致细胞最后死亡。[9]

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