柠檬酸钠对海藻酸钠栓塞微球释放性能的影响文献综述

用于栓塞治疗的微球表征方法的发展综述

栓塞疗法是指在身体内部故意阻塞血管，可用于预防内部出血，阻止血液经过畸形的动静脉或阻塞供给肿瘤的血管。这可以通过使用各种各样的栓塞装置来实现，例如气球，线圈，凝胶，胶水和颗粒。颗粒栓塞通常用于阻碍小血管，尤其是在过度血管化的肿瘤中的，因为它们可以精确调控尺寸，并且可以通过微导管通过微导管进行精确的阻断，并伴有相关局部的药物传递。传统上，栓塞的性能是用动物模型来评估的，但是随着人们对3R(替换、减少、改良)关注的提升，制造商、监管机构和临床医生的对更先进的体外评估和预测体内性能的方法越来越感兴趣。本文综述了近年来在血管系统内的物理研究、流体动力学、闭塞行为和持续药物洗脱动力学的研究进展。虽然有必要继续验证这种设备在体内的安全性，但在开发试验台测试时就已经取得了很大的进展，这些测试可以更好地预测这些产品的行为与3R的原则一致。

1 微球在先进的医疗保健的应用

微球是一种直径在1-1000微米范围内的小球形颗粒，通常是可以自由流动的，可以由合成材料或天然材料(或两者的组合)制成。由于微球广泛的制备方法，微球在医疗保健应用中得到广泛应用，人们可以很好地控制微球的大小、形状和表面形态(具有潜在的巨大表面积)，并使其具有固体、多孔或囊状的内部结构^[1]。这提供了封装几乎任何想要的分子并调节其释放的能力，使微球成为药物输送系统设计中使用的一种通用形式^[2]。这些不同属性的选择取决于微球的预期治疗应用，这决定了它们如何被传递，在哪里，以及它们应该持续多长时间。例如，它们可以制成粘膜粘着剂，以促进更好的接触传递和长时间的停留在眼睛^[3]，鼻^[4]，和结肠等部位治疗^[5]。磁性微球易在细胞分离、蛋白纯化和靶向药物治疗肿瘤时收到磁场的影响^[6]。低密度的系统可以用于口服药物制剂，如胃内固定的漂浮微球，使长期的药物释放在胃中^[7]。以Yttrium-90为基础的玻璃微球具有放射性^[8]，可以在肿瘤的动脉中进行局部放射治疗，而钛磷酸盐玻璃微球则在骨组织再生方面有一定的应用前景^[9]。聚合物微球已广泛应用于多肽、蛋白质、激素和疫苗的输送，通常由聚合物基质的生物降解控制^[10]。然而，在某些应用中，微球本身的物理性质改进了它们的活动方式，例如，它们作为组织膨胀和填充剂可以用于有缺陷的括约肌^[11]，关闭瘘管^[12]，以及动脉内输送到闭塞血管。在后者的应用中，这是另一种，对微球的研究性质较差的研究性质，这些微小的球体变得很重要，比如它们的物理特性，浮力，以及流动的行为。在这篇评论中，我们关注的是在文献中不断增加的新方法，用于帮助对新型微球的描述和发展，用于对栓塞治疗的应用。

1.1 微球治疗性栓塞治疗

在过去的30年里，介入放射学的实践已经从肿瘤的的诊断，转变为使用图像引导的导管引导技术的治疗。考虑到这种治疗模式的好处，人们可能会认为这是一项公开而又封闭的案例，实际上很多目前的手术都集中在微创性治疗的治疗中，这些治疗的目的是恢复血液，胆汁，或尿液的流向器官，或者是在目标部位的血液流动的阻塞，从而带来治疗效果，即所谓的栓塞治疗随着实践的发展，成像技术的进步，导管技术的进步，以及大量医疗器械的介入，使得治疗变得更加复杂和有效^[13]。

已经开发出来的能够使血管有目标阻塞的设备也在设计上经历了类似的进化。在早期，医生会使用几乎任何可以被挤压的材料来引起血管的阻塞，例如自体血凝块，或者在两个连接的注射器之间通过的明胶海绵块产生浆液^[14]。聚乙烯醇(PVA)是第一个商业上可用的合成颗粒栓塞剂^[15]，因其广泛的医学应用和已知的生物相容性而入选^[16]。这些颗粒被筛入大小范围内，为介入放射科医师提供一种选择剂，取决于被栓塞的血管的大小^[17]。微球栓塞剂的商业有效性在20世纪90年代中期的颗粒PVA出现后，随着栓塞微球(当时的生物圈医学，现在是医学^[18]的推出而出现。在接下来的几十年里，许多不同类型的微球栓塞剂进入市场，其功能不断增加，如扩大尺寸范围可用性、药物负荷和洗脱能力、可降解性，以及最近的x射线成像能力(表1)。有这么多不同的材料组成，制造商不得不设计更复杂的表征和评估方法，以帮助开发和监管部门批准这些设备。由Giunchedi等人对各种微球化学制剂及其独特的性质进行了卓越的前瞻性实验，与常规基于脂质的经动脉化疗栓塞(cTACE)相比^[19]。从这段时间以来，生物可降解微球等领域出现了一些值得注意的新现象^[20]，平均尺寸的降低^[21]和微球的不透明化^[22]。在此，我们首次尝试将发表的文献综述与应用于从实验测试到最终临床应用的栓塞剂表现的方法和技术相关的文献综述。

表一：市场上现有的商业栓塞微球概述（在这次审查时）。 对于每种试剂，报告材料组成，尺寸和其他特定性质。