开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
伊曲康唑是由美国强生公司研制开发的三唑类广谱抗真菌药，可用于治疗真菌性脑膜炎等颅内真菌感染疾病。伊曲康唑抗真菌的作用机制为抑制羊毛甾醇14alpha;—脱甲基酶,进而干扰羊毛甾醇向麦角固醇转化，影响真菌细胞膜合成,从而达到抑制真菌的效果。但是由于伊曲康唑不能透过血脑屏障，限制了其在治疗颅内真菌感染的应用。其注射剂在1999年3月被FDA批准上市，商品名为Sporanox。市售的伊曲康唑注射液中加入了羟丙基beta;-环糊精提高其溶解度，虽然该制剂一定程度上增加了伊曲康唑的溶解度，但是羟丙基beta;-环糊精能够引起肾毒性和溶血性等严重毒副作用，在一定程度上限制了其在临床上的广泛应用。因此寻找合适的制剂手段如加入载体从而制备出安全有效的伊曲康唑新制剂显得意义重大。
靶向给药系统（targeted drug delivery system，TDDS）是指能使药物选择性地浓集于靶组织、靶细胞或细胞内特定细胞器的新型给药系统。使用靶向给药制剂，可以提高病变组织中的药物浓度和药物疗效，同时可以减少用药剂量、降低药物对正常组织的毒副作用。其中处于纳米级别的制剂是现今制剂学研究的热点，包括纳米粒、纳米胶束、纳米凝胶、脂质体、纳米乳等。目前临床上使用的绝大多数药物水溶性较差，并且容易受到 pH、光照、高温和酶等外部条件的影响。将这类药物包载入纳米制剂中，可以改善药物的溶解性和稳定性；结合靶向技术还可以使其特异性地分布于肿瘤或者目标组织器官，提高药物对靶部位疾病的疗效和降低对其他组织器官的毒副作用，特别是在传递水难溶性药物中展示了独特的优势。由于组成纳米粒的各种物质对最终制剂的毒性有很大影响，因此制备纳米粒时应考虑所用单体、聚合物及赋形剂的生物相容性、毒性等问题，优先使用毒性低、内源性或可被生物降解成具有良好生理相容性的材料，如白蛋白、聚乳酸、明胶等。
白蛋白是血浆蛋白中最丰富的蛋白，在维持血浆渗透压和多种内源性物质转运的过程中起着关键的调节作用，例如一些亲水性的维生素和激素类药物可以在血液循环过程中与白蛋白结合。在过去几十年的研究中，白蛋白因其自身的低毒性、低免疫原性、良好的生物相容性和体内外稳定性被广泛应用于多功能纳米递送系统。多种药物可以通过共价连接、静电吸附和疏水作用等方式与白蛋白结合，并且可以通过温和、简便的方法制备不同粒径的白蛋白纳米粒。早在 20世纪 70年代已有制备白蛋白纳米粒的相关报道, 最初仅将其作为诊断剂，经过近40年的发展，白蛋白纳米粒已成为一种相对成熟的药物传递系统，白蛋白纳米粒能够包裹的药物有抗肿瘤药、抗结核药、降血糖药、抗菌素、激素、支气管扩张剂等近100多种 ,并可通过静脉注射 、肌肉注射、关节腔内注射 、口服 、呼吸系统等多途径给药 。
单纯的白蛋白纳米粒，虽然解决了药物溶解性低，安全性差等问题，但是纳米粒在血液中的稳定性较差，易被代谢，且药物靶向性差，极大的影响了药物在体内的保留时间以及药物在作用部位的有效累积量。因此，在白蛋白纳米粒表面进行修饰，制备具有长循环、脑靶向性、低毒性等功能的纳米粒对药物的有效传递和累积具有重要意义。其中，改善药物的血脑屏障通透性，促使药物透过血脑屏障，提高脑内药物的有效浓度，为中枢神经系统疾病的治疗带来希望，是近年来广受关注的研究热点之一。
血脑屏障（blood brain barrier，BBB）是由脑毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞的终足、周细胞和基底膜构成的严密结构。BBB 在维持脑部内环境稳态和保障中枢神经系统的正常生理功能发挥着重要的用，然而同时也严重限制了药物的入脑转运。据统计，几乎 100%的大分子药物（多肽、蛋白和基因等）和 98%的小分子药物都无法透过 BBB，这给中枢神经系统疾病的治疗带来了极大的挑战。研究表明，冰片属于芳香开窍药，能使 BBB 生理性开放，增加 BBB通透性，从而促进药物如磺胺嘧啶，透过BBB进入脑组织。
冰片的主要化学成分为龙脑 (C10H18O) , 根据其来源不同有左旋龙脑和右旋龙脑之分。冰片可以影响血脑屏障的通透性，药理学研究表明，冰片对血脑屏障通透性双向调节作用的靶点和机制，与大脑内皮细胞的特殊结构即紧密连接的结构与功能, 以及高表达的P-gp外排作用和低胞饮内运作用有关。冰片可通过抑制NF-kappa;B下调P-gp, 降低外排作用, 提高血脑屏障通透性;也可通过促进血脑屏障胞饮作用, 提高血脑屏障通透性;可通过抑制IL-1beta;, MMP-9表达, 对抗其对血管外基膜和紧密连接的降解, 降低血脑屏障通透性;通过影响Ca2 -eNOS-NO, VEGF-eNOS-NO等通路对血脑屏障通透性具有双向调节作用。有学者合成了丹参素冰片酯制作为前药，研究显示，该前药的脑靶向作用明显优于丹参素和冰片的联合用药。
聚乙二醇 (polyethylene glycol, PEG) 是一种无毒、水溶性极好的聚合物, 已被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于体内注射。PEG修饰疏水性材料后得到的聚合物具有两亲性, 常用于胶束给药系统中。PEG修饰的载体不仅具有良好的物理稳定性, 同时因为PEG链的存在而具有长循环作用。作为新型给药载体系统,聚合物纳米粒和固体脂质纳米粒的聚乙二醇化在一定程度上表现了优势,如可缓释,靶向性以及生物相容性等。经纳米粒静脉给药后,引入亲水性组分聚乙二醇(PEG)对纳米聚合物进行修饰,对单核吞噬细胞系统有趋向性,可避免其被内皮网状组织摄取,而且对于纳米粒的生物降解能力,药物的释放,体内分布等行为产生不同影响。
研究目的：
本研究以伊曲康唑（ITZ）为模型药物，制备白蛋白纳米粒，并在白蛋白纳米粒上用冰片和PEG加以修饰，最终得到冰片及PEG修饰的白蛋白纳米粒（BO-NPs），旨在建立一个具有脑靶向功能的药物递送系统，改善血脑屏障的通透性，促使药物透过BBB进入血脑屏障，实现制剂的脑靶向作用，为中枢神经系统药物的进一步研发提供理论依据。
