开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题研究的背景与概况
伊曲康唑 (Itraconazole, ITZ) 是对酮康唑分子结构进行改造后获得的三唑类药物, 其具有亲脂性强、抗菌谱广及副作用少等特点, 广泛应用于真菌感染性疾病。伊曲康唑抗真菌的作用机制为抑制羊毛甾醇14alpha;—脱甲基酶,进而干扰羊毛甾醇向麦角固醇转化，影响真菌细胞膜合成,从而达到抑制真菌的效果。颅内真菌感染是由于各种致病真菌 (白色念珠菌、革兰阳性球菌、卵圆性酵母样菌体铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷菌等) 通过呼吸道、血行或者局部侵入颅内等途径引起的特异性感染, 临床中统称为颅内真菌感染。伊曲康唑对颅内这些真菌的感染有很好的治疗效果，但伊曲康唑自身很难通过血脑屏障到达颅内起到抗真菌的治疗效果。而且，伊曲康唑在水中溶解度极低，所以寻找合适的制剂手段，开发新型给药系统，制备出安全有效的脑靶向伊曲康唑新制剂十分必要。
纳米技术已被证明是用于脑靶向治疗的一种有效工具。纳米药物递送系统是将药物纳米化，如纳米粒( nanoparticles，NPs) 作为药物载体，可以具有掩盖药物的不良气味与口味，液态药物固态化，提高难溶性药物的溶解度，或提高药物的生物利用度，或改善药物的稳定性，或降低药物不反应，或延缓药物释放、提高药物靶向性等作用的一大类型药物制剂。功能化纳米药物的发展使其通过结合给药方式以及表面修饰作用达到更高的血脑屏障透过率。功能化纳米粒是对纳米粒进行适当修饰使其作用于特定的靶部位，把药物定向输送到特定的组织器官中。纳米粒子的功能化不仅降低递药过程中可能出现的副作用，且可提高递药效率，使纳米粒子在发挥作用时具有更精准的靶向性以及高效性。但是作为脑靶向的纳米粒，其细微的毒副作用产生的影响都是危及生命的，所以功能化纳米粒中的药物或载体安全性要高。
在种类繁多的有机和无机纳米诊断治疗系统中, 基于蛋白的纳米递送系统因具有较高的生物相容性, 在近年来的研究中受到广泛关注。白蛋白具有毒性低，生物相容性好的优点。白蛋白又称血清蛋白，其来源广泛，常见的有卵白蛋白（ovalbumin，OVA）、牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA）、人血清白蛋白（human serum albumin，HSA）和基因重组型人血清白蛋白（recombinant human serum albumin，rHSA）。其中牛血清白蛋白具有和人血清白蛋白相似的结构和理化性质，在医药领域常作为人血清白蛋白的替代品。但白蛋白作为药物载体也有着自身的缺陷，如人血清白蛋白来源有限，而牛血清白蛋白用于注射会有轻度的免疫反应，且白蛋白容易变性等。所以我们应该对白蛋白纳米粒子进行功能化修饰，以实现其在体内的脑靶向、长循环作用，降低其免疫作用。
冰片可促进药物跨血脑屏障转运，PEG对白蛋白修饰可降低免疫原性，保持蛋白活性实现长循环。所以该白蛋白纳米粒经冰片、PEG修饰后基本可实现低毒性、脑靶向、长循环的目的。冰片属于小分子脂溶性单萜类化合物，具有“芳香走窜之性”，不仅自身能够透过血脑屏障，而且还能改变血脑屏障的结构，促进其他药物透过血脑屏障。冰片促进药物透过血脑屏障的主要机理是：增加血脑屏障的通透性；通过影响P－糖蛋白( P-gp) 功能而开放血脑屏障；通过影响组胺、5－羟色胺而开放血脑屏障。聚乙二醇及其衍生物因其出色的亲水性、生物相容性、生物学惰性等特性而被广泛应用于蛋白药物修饰，其修饰可有效降低蛋白药物的免疫原性并延长体内半衰期。其最主要的性质是亲水性。由于分子中含有大量乙氧基，PEG能够与水形成氢键，因而具有良好的亲水性。经聚乙二醇修饰的药物分子可明显增加水溶性。药用聚乙二醇修饰剂分子量通常在5kDa-60kDa之间，在此范围内的PEG修饰剂还具有无毒性、生物相容性、低免疫原性、生物学惰性等多种特点。经PEG修饰的药物分子的生物学活性主要由结合物部分产生，且能够在提高稳定性的同时不降低疗效。PEG可在被其修饰的药物分子周围产生空间屏障，保持蛋白活性，降低免疫原性，延长体内半衰期；增加药物分子量，降低肾脏清除率。
二、研究目的
本研究以伊曲康唑（ITZ）为模型药物，制备白蛋白纳米粒，并在白蛋白纳米粒上用冰片与PEG加以修饰，最终得到冰片、PEG双修饰的白蛋白纳米粒（BO-NPs），旨在建立一个具有脑靶向功能的药物递送系统，改善血脑屏障的通透性，促使药物透过BBB进入血脑屏障，实现制剂的脑靶向作用，并对该给药系统进行体内分布与药动学研究。研究静脉注射后药物在生物体内分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律，为该给药系统的研究提供药物代谢动力学依据。
三、研究内容
1.脑靶向的伊曲康唑白蛋白纳米粒的制备及表征；
