质量源于设计理念在泡桐花有效成分开发中的应用文献综述

 2022-12-25 12:15:47

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）实验目的

质量源于设计（QbD）是制药界近年来新兴的质量管理理念，是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解，为药品初始设计和最终质量之间构建了密切的联系[1]。探讨、研究QbD理念在研发阶段的贯彻和施行，对于提高药品整体质量具有至关重要的意义[2]。

糖类与核酸、蛋白质、脂质合称人体生命活动所必须的四大类化合物。自二十世纪六十年代以来，人们逐渐发现多糖对心血管、肿瘤、抗衰老等方面具有显著的生物活性，且副作用较小。我国学者对黄芪、香菇、银耳等天然药物中多糖的研究已取得不少成果，因而天然药物中的多糖也逐渐引起世界各国相关领域学者的关注[8]。就中药泡桐花而言，目前研究较多的是其中黄酮、萜类化合物，而多糖成分的研究往往被忽视。本课题的研究对象主要是泡桐花中的多糖，根据相似相溶的原理，采用一种新型的环境友好型溶剂——低共熔溶剂，基于质量源于设计理念对泡桐花中的多糖进行研究，用于泡桐花多糖的提取，改善提取工艺，以提高多糖的提取效率，未来可以应用于工业化生产，降低企业生产成本，获取更大收益。

研究内容及方法

制备三种低共熔溶剂：氯化胆碱-丙三醇(CCG)，氯化胆碱-乙二醇(CCEG)，氯化胆碱-尿素(CCU)。通过实验筛选出对泡桐花多糖提取率最高的溶剂作为目标低共熔溶剂。并将目标低共熔溶剂提取的多糖与传统热水提取的多糖进行含量测定比较，突出低共熔溶剂对多糖提取的优势。采用单因素考察的方法对影响多糖提取的因素进行考察，提取温度（50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、），提取时间（0.5h、1h、1.5h、2.0h、2.5h）, 液固比(20ml/g、30 ml/g、40 ml/g、50 ml/g、60 ml/g)、水分含量（10%、20%、30%、40%、50%）。根据中心组合试验设计原理(Box-Behnken)，设计三因素三水平的响应面分析方法。在单因素实验的基础上，利用响应面分析软件Box-Behnken Design（BBD）实验，对泡桐花多糖响应面实验二次模型方差分析，确定模型是否具有显著性。通过模型的预测，在设定的参数空间内寻找能满足实验设计要求的最优化参数区域组合，即构成设计空间，然而真实值与模型的预测值存在一定偏差，因此设计空间的边界具有不确定性。为了应对设计空间边界的不确定性，在定义设计空间时加入置信水平alpha;=0.05的置信区间进行优化，结果用Overlay Plot 展示。在设计空间内、外取三点A，B，C进行验证，比较预测值与实际实验结果的接近程度。证明所得的模型是真实可靠的，可应用的。以葡萄糖为对照品，采用苯酚-硫酸法对多糖的含量进行测定，并进行方法学验证。方法学验证的内容主要包括，专属性、检测限、定量限、线性与范围、精密度、准确度、耐用性实验。

文献综述

  1. 质量源于设计（Quality by Design,简称QbD）理念简介

近年来，药品质量控制模式也不断发生着变化，在经历了 “药品质量是通过检验注入到产品中”的观念后，“药品质量是通过设计赋予的”理念，即质量源于设计 [3] 理念逐渐成熟。QbD 理念主张在了解产品及其工艺的基础上，通过全过程控制策略生产出高质量的产品[4]。QbD理念是将药品质量控制的基础管理点向前移动至药品最初的设计与研发阶段，通过更加合理的设计方案去除因药品本身以及在药品生产工艺设计中的不合理部分可能对药品带来的不利影响[5]。与传统研发相比，QbD更强调系统地使用相关要素，而不一定是多做试验[6]。QbD理念的推行使得制药企业和消费者实现 “双赢 ”，因而各大企业均对质量源于设计的理念十分重视，希望以此提高药品的质量[7]。

  1. 兰考泡桐简介

兰考泡桐（Paulownia elongate S.Y.Hu），属唇形目，玄参科。乔木，广泛分布于江苏、湖北、安徽、河北、河南、山东等地。兰考泡桐是北方泡桐中生长最快的一个品种，主干一次长成，停止生长几年后再生长第二段。和楸叶泡桐相似，树冠稀疏，根系发达。兰考泡桐为落叶乔木，长成后高达二十余米，直径一米左右。树冠宽阔，呈圆锥形，全体具有星状绒毛。小枝呈褐色，有凸起的皮孔。叶片通常呈卵状心脏形，顶端渐狭长，头部尖锐，基部心脏近圆形。花序侧枝不发达，常呈金字塔形聚伞花序。花萼倒圆锥形，长18mm左右，基部渐狭，分裂至1/3左右成5枚卵状三角形的齿，管部的毛易脱落；花冠漏斗状钟形，紫色至粉白色，长7-9.5cm，管在基部以上稍弓曲，外面有腺毛和星状毛，内面无毛而有紫色细小斑点，檐部略作2唇形，直径4-5cm；雄蕊长达25mm；子房和花柱有腺，花柱长30-35mm。蒴果卵形，稀卵状椭圆形，长3.5-5cm，有星状绒毛，宿萼碟状，顶端具长4-5mm的喙，果皮厚1-2.5mm；种子连翅长约4-5mm。花期4-5月，果期秋季[9]。

泡桐花作为中药，具有清肺利咽，解毒消肿的功效，临床上可用于治疗腮腺炎、咳嗽等。黄酮、萜类、多糖为泡桐花的主要活性成分，可用于新药的开发[11]。

近年来随着色谱技术和现代波谱技术的高速发展，学术界对泡桐花中各种活性成分的研究逐渐深入，发现泡桐花中主要的活性成分有黄酮类、三萜类如熊果酸及其苷，挥发油等。黄酮类物质主要有洋芹素、芹菜素-7-O-B-D-葡萄糖苷、山柰酚-7-O-B-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-B-D-葡萄糖苷、山柰酚-3-O-B-D-葡萄糖苷、槲皮素-7-O-B-D-葡萄糖苷、木犀草素-7-O-B-D-葡萄糖苷等[15]。挥发油类成分主要有1-辛烯-3-醇、1,4-二甲氧基苯[16]、十六烷基环氧乙烷[17]、对乙氧基苯甲醛[18]等。三萜类化合物主要有熊果酸及熊果酸苷、齐墩果酸和乌索酸等，均具有显著的药理活性，可用于抗菌、抗病毒、降血糖等，因此受到天然药物化学家的不少关注[11]。

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