题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
CI-921（9-[（2一甲氧基-4-甲基磺酰胺基苯氨基-N，5-二甲基-4-吖啶甲酰胺）]）是由新西兰肿瘤研究中心开发的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，是Amsac—rine（安丫啶）的类似物，具有比安丫啶更广泛的抗肿瘤作用，经过临床I期和Ⅱ期试验,确定其对肺癌和乳腺癌均具有很好的疗效。其作用机制是能够抑制癌细胞DNA的复制和RNA的合成，从而抑制快速生长的肿瘤细胞的复制。然而，由于CI-921是一种弱碱性药物，pKa在6.7左右，在酸性溶液中溶解度较高，在pH7.4时溶解度仅为0.8micro;g／mL，当CI-921溶液静脉滴注到血液时，会导致药物瞬间沉淀，药物沉淀随血流进入血管周围的正常组织，对正常组织产生很强的刺激性和毒性，引起静脉红热肿痛、溃疡坏死，导致静脉炎（发病率高达53％）。
肿瘤部位具有EPR效应，即实体瘤的高通透性和滞留效应，指的是相对于正常组织，某些尺寸的分子或颗粒更趋向于聚集在肿瘤组织。正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子和脂质颗粒不易透过血管壁，而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性，EPR效应能够促进100~200 nm的纳米粒在肿瘤组织的选择性分布。
然而，肿瘤细胞外基质富含胶原、黏多糖和蛋白聚糖等成分，其彼此交联，形成十分紧密、坚硬的网格构架，形成较小的网格孔洞。肿瘤独特的生理病理学特点导致大粒径纳米粒（大于60 nm）在肿瘤中无法深入渗透，阻碍纳米药物载体在细胞外基质中的扩散，将其限制在靠近血管的位置。粒径在60 nm及以下的小粒径载体具有较强的肿瘤组织渗透能力，肿瘤部位蓄积量大，但体内循环时间短。为了平衡穿透能力和滞留能力对粒径的需求，设计一种粒径可调节的纳米系统是很有必要的。
肿瘤微环境是肿瘤赖以生存的复杂环境，主要由多种不同细胞外基质和基质细胞组成。肿瘤微环境的成分与肿瘤细胞之间存在相互刺激作用，从而促进肿瘤发展和肿瘤细胞的转移。与正常组织相比，肿瘤组织有其独特的微环境，肿瘤微环境显著影响着肿瘤的发生和转移。针对肿瘤独特的微环境，设计微环境刺激响应的载药系统可以有效提高癌症的疗效。具有肿瘤微环境响应的载药系统在癌症治疗领域具有很大的价值。使用肿瘤微环境刺激响应型载药系统，以便将负载药物准确输送到肿瘤区域，减小对正常组织的毒副作用。MMP-9基因位于染色体20q11.1-13.1，26-27kbp，具有13个外显子和9个内含子，属于基质金属蛋白酶（matrix metalloprotein, MMP）家族。主要功能是降解和重塑细胞外基质（extracellular matris）的动态平衡。肿瘤部位MMP-9酶浓度比正常部位高。因此，可以通过肿瘤微环境的MMP-9酶刺激使载体粒径变小，提高在肿瘤内部的穿透性。
综上所述，CI-921溶液静脉滴注时会导致药物外渗，利用肿瘤部位的EPR效应，将药物包裹在粒径在200 nm左右的脂质体内，但这样载体不易穿透到肿瘤内部，故在脂质体中包载小粒径的胶束，将对肿瘤微环境中MMP-9酶敏感的材料修饰在脂质体中，构建一种以大粒径具有酶敏感性的脂质体为初级载体，其内部包裹的小粒径载药胶束为二级载体，同时兼具长循环和在肿瘤部位切换为小粒径深入穿透肿瘤组织的复合载药系统。从而有效递送抗肿瘤药物渗漏到肿瘤组织，避免其对正常组织的损伤，同时又兼顾对肿瘤组织的穿透性，提高药物的治疗作用。
二、要解决的问题
肿瘤部位微环境中致密的细胞间质连接会导致纳米载体无法有效穿透到肿瘤深部，仅杀死血管附近癌细胞，这不但不能彻底治疗癌症，反而会诱生癌细胞的耐药性。所以如何将脂质体与胶束结合，构建一种复合载药系统，既能有效递送抗肿瘤药物渗漏到肿瘤组织，避免其对正常组织的损伤，又对肿瘤组织有较强的穿透性，提高药物的治疗作用，需要进行研究。
三、可行性分析
