抗贫血药物的筛选及药效评价文献综述

 2022-12-25 11:43:08

开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）

贫血（Anemia）是各种原因造成血液中的红细胞（RBCs）或血红蛋白总量不足，从而导致血液氧的运载能力不足的一种综合征，分为出血性贫血、红细胞生成减少性贫血以及红细胞破坏过多性贫血（溶血性贫血）。造成贫血的可能因素包括：体液超负荷（血容量过多）导致血红蛋白浓度降低、某些胃肠道疾病（如幽门螺杆菌感染、肠道炎症等）、营养不良以及铁代谢失衡等，原因较多且复杂。一般，成年男性体内血红蛋白量低于130~140 g/L，女性低于120~130 g/L即可判定为贫血。

贫血作为最常见的血液疾病之一，影响了全球近三分之一人口，研究表明女性发病率略高于男性，且孕妇、儿童以及老人更易患贫血。通常贫血的临床表现并不明显，所以可能存在更多贫血患者并未被发现。贫血最常见的症状为虚弱、乏力，有时可伴有注意力不集中或呼吸急促。在严重贫血中，由于机体需要依靠提高心输出量来补偿血液携氧能力不足的缺陷，可能会造成患者心悸、心绞痛（多发生于预先患有心脏病的患者中）、腿部间歇性跛行以及心力衰竭等症状。可见，贫血有较大几率引发或加重其他并发症从而增加疾病负荷，不但影响生活质量，同时也是危害心血管的重要原因，因此改善贫血对于提高患者生活质量，降低住院率、死亡率有重要作用。

近年来，贫血的治疗多采用口服铁（叶酸或维生素B12）、注射铁（维生素B12）以及高压氧（HBO）等方法，一般在患者存在心血管系统功能不稳定情况时采用输血治疗，如术中自体输血（intraoperative blood salvage, IBS）被广泛运用于外科手术中。此外，使用红细胞生成刺激剂（erythropoiesis-stimulating agent, ESA) 也可以通过维持血红蛋白含量来满足机体的基本需求。有研究表明，促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）作为一种红细胞生成刺激剂,可以促进造血前体细胞的分化成熟，从而对红细胞生成减少性贫血产生治疗作用。EPO可以选择性促进红细胞祖细胞的增殖、分化和生存，增加血液中红细胞百分比。且由于EPO主要是由肾小管内皮细胞合成的，所以患肾病贫血的病人可优先考虑使用EPO治疗。

肾性贫血（renal anemia, RA）是由于肾功能损坏而引发的贫血，慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）早期患者易患肾性贫血，且贫血症状随CKD的进展而加重。不断有研究表明，某些条件下人体会生成红细胞生长抑制因子，且存在一些细胞外因素导致红细胞寿命减短，使体内红细胞水平难以维持正常机体需求，从而引起贫血。此外，促红细胞生成素分泌不足、缺铁、失血、炎症、维生素D不足、甲状旁腺功能亢进（hyperparathyroidism, SHPT）及肥胖等都可能引起肾性贫血。而由于肾功能不全导致EPO的分泌明显减少，使红细胞合成不足，是引起肾性贫血的最主要原因。故对于肾性贫血患者而言，应用促红细胞生成素以及补充铁剂是改善贫血最安全、有效的方法，EPO可以直接作为处方药用于纠正贫血，常用静脉注射或皮下注射的方法给药。

在正常人体内EPO含量极低，约为10 mU/mL，但其对体内含氧量敏感，一旦机体受到低氧胁迫，EPO含量可增加1000倍直到血液中含量达到10000 mU/mL。除机体的代偿作用外，EPO的含量可以通过直接注射或药物诱导的方式增加。Bonsdloff等人证实，初期EPO主要从再生性障碍性贫血患者的尿、绵羊血和胎肾细胞培养液中提取，难以获得且较不稳定，不足以满足大规模应用。后通过基因重组技术，于1989年由美国的Amgen公司在国际上首次研制成功重组人红细胞生成素(Recombinant Human Erythropoi-etin, rHuEPO)，rHuEPO的普及为肾性贫血患者带来了福音。

但随着rHuEPO的应用，其副作用也逐渐被发现。长期或大剂量摄入不仅会产生头痛、幻觉、肌肉酸痛、大面积体毛脱落、泛发性湿疹等不良反应，还会诱发虹膜炎反应、癫痫和血糖异常升高等病症，甚至有可能引发高血压及高血压脑病、血栓、肺栓塞、脾梗塞、气管痉挛乃至急性白血病从而威胁服用者的生命。且直接运用EPO治疗贫血的方案存在很大的个体差异性，乃至仅用于维持血红蛋白含量的EPO剂量也具有较大的个体间差异，这种个体间差异进一步提高了发生不良反应的可能性。

综上所诉，为了减少不良反应的发生，现多通过药物诱导自身EPO表达水平提高而达到治疗贫血的目的。本课题旨在通过对比几种供试品化合物对提高人肝癌细胞株中EPO含量的作用程度，筛选临床抗贫血药物可能的先导化合物。

实验目的

通过考察化合物对EPO表达的促进作用，筛选可能的抗贫血药物。

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