有机阳离子转运蛋白（OCT3）在脂肪细胞和前列腺癌癌变发生中的作用文献综述

 2022-12-12 19:02:41

中国药科大学本科生毕业论文开题报告

前列腺癌在许多西方国家是男性最常见的恶性肿瘤 , 占男性癌症死因的第二位 。我国前列腺癌发病率较低 , 仅为 2 . 41/ 10 万男性人口 , 但近年随着人口老龄化及生活条件的改善 , 发病率有明显增加的趋势。(1)

早期前列腺癌细胞的生长与5alpha;-二氢睾酮息息相关，5alpha;-二氢睾酮是5alpha;-还原酶系催化作用下由睾酮转变而来的。此类能对睾酮刺激作出应答的前列腺癌细胞称为雄激素敏感型细胞androgen sensitive (AS)。临床治疗前列腺癌方法以手术切除和放射治疗为主，但部分患者会有局部或远期的复发。雄激素与前列腺的生长以及前列腺癌的发生密切相关，因此内分泌疗法已成为治疗前列腺癌的有效途径，其中雄激素拮抗疗法既可单独治疗早期前列腺癌也可配合手术进行辅助治疗，是当前临床治疗前列腺癌的主要手段之一。(2)虽然大部分前列腺癌患者初期应用拮抗雄激素疗法有效，但最终都会发展为晚期阉割难治性转移前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）。在此阶段，前列腺癌细胞则转变为非雄激素依赖性细胞androgen-independent (AI)，同时伴随着雄激素受体的一系列改变，例如突变、扩增、缺失等。(2)

肥胖是最常见的疾病之一,2005年世界卫生组织估计全世界肥胖患者超过10亿。大量研究表明肥胖与2型糖尿病、心血管疾病和癌症有着密切联系。肥胖正成为全球一个严重的健康问题。近十多年来,人们对脂肪组织的认识发生了革命性的改变。脂肪组织不仅仅是一个惰性的剩余代谢能量贮藏器官,同时它也是一个活跃的内分泌器官,能分泌多种脂肪激素,调节机体代谢、能量平衡、心血管等多种功能。目前的研究认为脂肪组织在肥胖和2型糖尿病的发生发展中起着重要作用,因此,调节脂肪细胞分化成为了治疗上述疾病的可能策略之一。然而,调控脂肪细胞分化的分子基础仍不清楚。(3)

有机阳离子转运蛋白（Organic cation transpoter, OCT3,SLC22A3）是SLC22家族重要成员，介导很多体内重要的内源性胺类物质和某些重要药物的转运过程(4) 。SLC家族包含3种亚型的阳离子转运蛋白：OCT1（SLC22A1），OCT2（SLC22A2）和OCT3（SLC22A3）(5)。人体中OCT1和OCT2主要表达在肝脏和肾脏，而人体OCT3基因表达范围更加广泛，在胎盘、肾上腺、肝、肾、心脏、脑、肠道等器官中转录水平均可被检测(6)，在前列腺组织中OCT3转录水平最高(7)。

Scott A Tomlins(8)等人运用免疫组学的方法确证了在前列腺癌变发展过程中，OCT3（SLC22A3）表达水平下降，从而提出猜想：OCT3可能是前列腺癌的抑癌基因。Zsofia kote-Jarai等人通过全基因组关联研究发现了包括OCT3所在的6号染色在内若干位置存在与前列腺癌发病相关的基因变异，从而鉴定了OCT3可能为前列腺癌的易感基因。

人体各器官组织中，前列腺的多胺水平最高，当前列腺发生癌变时，其多胺水平进一步升高。这些由前列腺上皮细胞产生的各种多胺分子，参与包括细胞增殖、细胞周期调控、蛋白质合成等一系列生化过程。然而仅仅从抑制多胺合成层面上抑制多胺水平并没有获得成功，因为细胞还可能从通过从血液中转运代偿性地多胺来维持多胺水平，因此研究从具有多胺转运功能的OCT3与前列腺关系是十分有必要的。

本研究中，计划在PC-3、Du 145、LNCaP三种前列腺癌细胞中构建OCT3过表达稳定细胞系，利用RT-PCR或Western blot 研究OCT3在三种细胞中表达情况，采用MTT等检测方法，研究过表达OCT3对细胞增殖、周期调控等一系列影响。在小鼠前脂肪细胞3T3-L1中构建OCT3过表达体系，用于后续研究，通过insulin、FBS、IBMX诱导后，通过油红染色的方法，探究OCT3对脂肪细胞分化的影响，以及细胞代谢的变化。其中诱导分化的具体过程如下：

  1. 溶液的配制
  2. 胰岛素溶液（终浓度1mu;g / 1 ml）
  3. 地塞米松储备液的配制

称量地塞米松干粉2 mg溶于2 ml水中，配制成2.5 mM的储备液，溶解后用5 ml注射器小型滤器过滤，配制为地塞米松储备液A。1.5 ml离心管分装3份，每份移取100mu;l地塞米松储备液A，用900mu;l水稀释，配制为地塞米松储备液B。储备液长期储存时，保存在 - 20℃；短期存放，保存在 – 4℃冰箱中。使用时每配制1ml DM I加地塞米松储备液B 1 ul，终浓度为0.25 uM。（地塞米松分子量为392.5）

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