一、立项依据肝损伤是临床常见的危害人类健康的疾病。
诱发肝损伤的病理因素比较广泛,如病毒、药物、毒物、酒精等。
病毒性肝炎、药物性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病等在我国有很高的发病率,并呈现上升趋势。
除此之外,肝损伤还伴随一些其他疾病,往往需要药物治疗,因此如何对肝损伤患者实施合理用药,达到安全有效的治疗目的一直颇受关注。
但目前的研究多集中在肝损伤对肝药物代谢的影响,而忽视了生物体作为一个有机的整体,肝损伤也会改变肠和肾的功能,进而影响口服药物的肠吸收和肾排泄等过程,最终改变药物的药代动力学行为和疗效。
BDL诱导的肝损伤是常用的肝损伤模型,可以造成黄疸、慢性肝功能损伤、纤维化、门脉高压及免疫功能受损[1-3],也是国际肝性脑病/氮代谢学会[4]推荐肝损伤大鼠模型。
有研究显示胆管结扎(bile duct ligation, BDL)诱导的肝损伤可以显著降低大鼠肠中参与胆汁酸转运药物转运体Mrp2/Abcc2(Multidrug resistance-associated protein 2)、Mrp4/Abcg5和Mrp8/Abcg8的mRNA表达,分别降低到假手术鼠的43%,61%和54%[5]。
BDL引起的肝损伤也能增加小鼠肠Bcrp(Breast cancer resistance protein)的蛋白表达,而降低肾Bcrp表达[6]。
在BDL引起的肝损伤大鼠中,肾小管基底侧膜有机阳离子转运体2(Organic cation transporter 2, OCT2)蛋白表达显著增加,导致西咪替丁的肾排泄显著增加和血浆药物浓度显著降低[7]。
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