开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、选题依据
1、一氧化氮与肿瘤
一氧化氮（Nitric Oxide, NO）是一种高活性的自由基，作为信使物质或效应分子在体内发挥极其重要的生理功能。NO生成不足或NO信号传导异常与多种疾病的形成和发展密切相关[1]，尤其是Hibbs等[2]在实验中观察到由活化后的巨噬细胞生成的亚硝酸盐和硝酸盐能够对肿瘤细胞产生细胞毒性，这一发现开启了研究者们对NO抗肿瘤作用研究。
值得注意的是，NO在肿瘤的发生、发展和转移过程中具有“双刃剑”的作用，即持续低浓度的NO（pM - nM）可以促进细胞的生长，抑制细胞凋亡；而高浓度的NO（mu;M - mM）则产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的扩散和转移，其具体效果取决于NO作用的浓度、作用的持续时间、肿瘤细胞对NO的敏感性等。而NO抗肿瘤机理主要包括：1. 诱导肿瘤细胞凋亡（上调p53蛋白、增加线粒体的通生成ONOO-过氧阴离子等）；2. 抑制肿瘤细胞增殖（高浓度的NO诱导肿瘤细胞生长停滞，抑制与恶性肿瘤相关的转录因子如HIF-1alpha;和NF-kappa;B等）；3. 抑制肿瘤转移，调控参与上皮细胞间质转换（EMT）及转移的基因产物；4. 抑制肿瘤MDR（硝化ABC转运蛋白等）[1]。
同样的，在抗肿瘤方面，NO很少被用来直接给药，因为NO的半衰期极短，需要被开发成NO供体来进行抗肿瘤药物研究。NO供体是指可在体内经酶或非酶作用释放NO的化合物，它是NO在体内运输和贮存形式。现已发现多种结构类型不尽相同的NO供体，如偶氮鎓二醇盐、硝酸酯、亚硝基硫醇、呋咱N-氧化物等[3](Figure 1)。
Figure 1 Structures of some important NO donors
偶氮鎓二醇盐（diazen-1-ium-1,2-diolates , NONOates）在生理条件下不稳定，极易释放NO。但是一旦将O2 原子(与氮鎓离子相连的O称之为O1，与烯键氮原子相连的O为O2) 修饰后，就能形成稳定的O2-衍生化偶氮鎓二醇盐类化合物。重要的是，O2-衍生化偶氮鎓二醇盐类化合物在肿瘤细胞中某种刺激，尤其是特异性酶等的作用下，可发生去衍生化，进而选择性地在肿瘤细胞释放NO，发挥抗肿瘤作用[4] （Figure 2）。因此，众多NO供体中，偶氮鎓二醇盐在选择性释放NO方面优势明显。
Figure 2 The mechanism of NO release by O2-deviated NONOates.
本课题组相继合成了一系列基于肿瘤细胞微环境或过表达酶激活的偶氮翁二醇盐结构化合物[5,6]，它们在体内经酶代谢途径降解从而产生NO，发挥抗肿瘤作用(Figure 4)。
