1. 课题研究的意义
随着生物技术的高速发展，蛋白质药物已成为生物技术新药的主要品种。它们有着很高的特异选择性和强大的治疗效果，并且毒副作用小，能更加有效地治疗糖尿病、心血管疾病和恶性肿瘤等人类严重疾病。目前，市场上已有多种蛋白质药物（如：西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗和 L-天门冬酰胺酶等）被批准用于治疗急性白血病和各种恶性实体瘤，然而由于体内各种酶的降解和新陈代谢作用，同时由于肾小球的滤过作用, 分子量小于 69 kDa的分子在代谢过程中易被清除, 因而蛋白质药物在体内存在半衰期短、不稳定和易变性等缺点。为了维持一定的疗效需要大剂量频繁用药, 长期的反复注射不仅增加了病人的痛苦而且易引发一系列副反应，使其临床应用受到了极大的限制。蛋白质药物在临床治疗过程中的突破性进展关键依赖于先进的蛋白质药物递送系统。科学家们研究发明了多种不同类型的纳米载体，包括脂质体、聚合物囊泡、纳米凝胶和纳米粒子等，用来包裹和释放蛋白质药物，达到高效治疗的目的。然而真正在实际应用过程中又遇到了来自细胞外和细胞内多方面的挑战（如：体内外稳定性、蛋白质降解变形、载体可降解性能、多次给药后的免疫原性、肿瘤靶向性能等问题)。
聚合物囊泡是一种新的纳米药物传递载体，相比于小分子表面活性剂囊泡，聚合物囊泡可以被生物降解，而且具有生物相容性、较强的稳定性及多功能性。聚合物囊泡由两亲性嵌段共聚物有序聚集而成，典型的聚合物囊泡是由封闭的双层膜及双层膜包裹的亲水核组成的球形或椭球形结构。形成聚合物囊泡的嵌段共聚物种类繁多，主要为合成的两亲性高分子化合物，其具有适宜的两亲性，以聚集成单层聚合物囊泡。聚合物囊泡可以包载多种药物: 亲水性化学药物、酶、蛋白及多肽、DNA 或 ＲNA 等均可以溶解于其亲水核中，而疏水性药物则可以被增溶在双层膜疏水内核中。近年来，多种刺激敏感性材料的出现，赋予了聚合物囊泡多种刺激敏感性，使得其在药物的释放方面更加可控。聚合物囊泡作为药物载体，能够避免药物遭受体内 pH 及酶环境的破坏，延长药物在体内的滞留时间，从而达到长效的目的，在医药领域显示出巨大的应用潜力。最近，研究者们发现由三嵌段共聚物自组装形成的不对称膜结构的聚合物囊泡，由于长链亲水性链段更趋向于在囊泡的外表排列，而短链亲水性链段则趋向于在囊泡的内表排列，这种有序的链段排列使得囊泡结构更加稳定；囊泡的内外不对称链段可以进一步设计改性提高囊泡的多功能性。
PEG是目前广泛用于修饰和稳定蛋白质或者纳米颗粒的生物材料，具有良好的生物相容性和较低的毒性，能很好降低非特异性蛋白吸附，逃避体内免疫系统识别，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准适用于体内。但是， PEG在早期的研究中就发现能引起凝血和细胞聚集现象，从而形成血栓；而且最近研究表明由于 PEG 修饰的纳米颗粒使体内产生抗 PEG 免疫球蛋白 M (IgM)抗体，引起体内特定免疫反应，从而纳米颗粒被快速排除而影响治疗效果。血液长循环是纳米药物靶向治疗的最关键因素之一，决定药物能否真正到达靶点，实现药效，从而降低毒副作用。两性离子材料通过静电作用达到水化，有着比PEG更强的水结合能力，即使在高浓度的血液或者血清环境下，仍然保持着很高的抗蛋白吸附性能，而且不产生抗体。
2. 研究的主要内容
本项目设计合成可生物降解的具有不对称膜结构的两性离子聚合物囊泡用于蛋白质药物的高效包封、体内长循环和肿瘤靶向控制释放。该聚合物囊泡由聚二乙基氨碳酸酯-聚己内酯-聚甲基丙烯酸季胺磺酸乙酯PAC(DEA)-PCL-PMDMSA三嵌段聚合物通过成膜水化法或者直接超声分散法在水中自组装制备形成。囊泡的不对称膜结构将提高其自身稳定性；囊泡内部的正电荷将提高蛋白质药物装载效率；囊泡外围的两性离子将延长其体内循环时间，降低其免疫原性，提高肿瘤靶向性能；囊泡疏水膜层生物可降解，同时还可装载疏水抗癌药物起到协同治疗的目的。聚合物囊泡粒子的大小和稳定性、药物的装载性能可通过调节聚合物链段长度和比例来控制。由于囊泡的两性离子特点可以有效延长载药囊泡在体内的循环时间，降低囊泡蛋白质纳米系统在体内的免疫原性（将与传统 PEG 表面修饰的囊泡系统比较），提高蛋白质药物利用率，可望实现肿瘤的高效靶向治疗。
3. 拟解决的问题
（1）采用可生物降解聚合物囊泡可以有效稳定蛋白质药物，解决蛋白质药物在注射到体内后因快速降解而导致的药物利用率低下等临床应用关键问题。
（2）设计不对称膜结构的聚合物囊泡可以用来高效装载蛋白质药物，有效解决长期以来存在的对蛋白质药物封装能力低下的现实难题。
（3）设计聚合物囊泡表面的两性离子特点可以有效延长载药囊泡在体内的循环时间，提高蛋白质药物生物利用率，这具有重要的基础理论研究和实际应用价值。
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