一、实验背景
吲哚胺2,3-双加氧化酶（indoleamine2,3-dioxygenase，IDO）在哺乳动物的组织与细胞，尤其是淋巴组织和胎盘中广泛表达，是肝脏以外唯一可以催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解，使其循犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶。IDO在正常状态下呈低水平表达，在炎症或感染过程中表达显著增加，而且脂多糖、细胞因子等均可诱导其表达。自1967年被发现以来，关于IDO的多种功能特性逐渐被阐明。IDO通过降解色氨酸造成细胞微环境内色氨酸的缺失，从而抑制病原微生物如肿瘤细胞以及病毒、细菌等的增殖。IDO与神经系统疾病密切相关，IDO至少可通过两种机制影响脑的功能：1)在炎症反应时通过代谢色氨酸，降低了循环的色氨酸浓度，从而使5-羟色胺水平降低，导致抑郁；2）催化色氨酸循犬尿氨酸途径代谢使犬尿氨酸和神经毒性喹啉酸累计。最近的研究表明，IDO还参与调节T细胞的反应。IDO通过降解色氨酸，可切断T细胞的活化，因为T细胞对色氨酸耗竭特别敏感，在色氨酸浓度较低时，T细胞增殖就会静止在G1期。基于这种机制，在胎盘中表达的IDO保护了胎儿免遭母体排斥；而在肿瘤中表达的IDO介导了肿瘤的免疫逃逸。因此，IDO的表达或活性的异常增高，与多种疾病的发病机制密切相关，是导致多种疾病的重要因素。其中，恶性肿瘤是目前世界范围内的主要死亡原因之一，而肿瘤免疫治疗被认为是继手术、放疗、化疗及靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。而且IDO敲除小鼠可以健康生活，因此IDO被认为是重要的药物研发靶标。作为一种全新靶点，IDO成为极具潜力的肿瘤免疫治疗靶标。筛选高效低毒的IDO抑制剂，并将其用于治疗肿瘤等疾病，成为研究人员的共同诉求。
IDO抑制剂是一种很有前景的肿瘤免疫治疗潜在药物。目前正在开发的IDO抑制剂按结构可分为吲哚类似物、喹啉类似物、芳基咪唑类及羟基咪唑类等。其中，针对喹啉类似物的研究较少，该类药物中的beta;-拉帕醌曾进入Ⅱ期临床，但现已终止开发，而吲哚类、芳基咪唑类以及羟基咪唑类均有产品进入临床研究。然而，目前还没有相关药物上市。目前已有的研究表明，羟基咪唑类及喹啉类化合物的相对活性较高，且与其他药物联用效果显著。
2000年以来，有关IDO抑制剂的体内抗肿瘤作用先后被报道。数个包括1-MT（1-甲基色氨酸，1-methyl-tryptophan）在内的IDO抑制剂，在多个荷瘤鼠模型中，均起到了延缓肿瘤细胞的生长、缩小肿瘤体检、延长生存期的作用。当与化疗药联用时，可增强化疗药物的抗肿瘤效果，而且对几乎所有的自发性肿瘤都起作用。更加充分说明IDO抑制剂是极具潜力的肿瘤免疫治疗药物。
自1967年IDO被发现至2000年，IDO抑制剂的研发主要是以治疗神经絮乱和神经退行性疾病为目的，以IDO的底物色氨酸为模板，化学合成各种衍生物，几乎覆盖了所有能修饰的基团，但是收效甚微，两个比较有代表性的IDO抑制剂分别是3-丁基-beta;咔啉（3-butyl-beta;-carboline,非竞争性抑制剂，）和1-甲基色氨酸（1-methyl-tryptophan，1-MT，竞争性抑制剂），后者被广泛使用于体内外实验。2000年前后，随着IDO的免疫抑制作用被揭示，IDO抑制剂的研发掀起高潮，2006年，人IDO与配体抑制剂4-PI（4-phenylimidazole，4-苯基咪唑）的复合物的晶体结构被解明，为IDO抑制剂的设计提供了宝贵的信息。IDO抑制剂的研发不再局限于色氨酸衍生物的设计合成，而是天然产物提取、结构修饰、计算机模拟设计等多种手段并存，产生了许多种不同骨架的IDO抑制剂。
尽管不同结构的IDO抑制剂被发现，但是很多结构骨架在进一步研究中表现出活性或者特异性的不确定性，就没有被沿着药物研发的历程继续研究下去。
鉴于此，IDO抑制剂的开发存在巨大的应用价值和研发空间。目前针对IDO靶点的构效关系及其他临床研究仍在持续不断进行中。IDO抑制剂作为药物具有广阔的应用前景，但是迄今未有合适的IDO抑制剂作为药物上市，因而寻找新型高效的IDO抑制剂具有重要的理论意义和应用价值。
二、研究内容及手段
Incyte 公司通过高通量筛选( HTS) 得到一系列N-羟基脒类 IDO1 抑制剂。如化合物A和Epacadostat, Epacadostat能够用于抑制体内犬尿氨酸生成和小鼠黑色素瘤生长,主要用于卵巢癌、 黑素瘤和骨髓增生异常综合征的治疗，另外Epacadostat 与 pembrolizumab联用于转移性黑素瘤的治疗项目于 2016 年 6 月 22 日已经进入Ⅲ期临床研究阶段。Epacadostat 与 pembrolizumab联用的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示， IDO1 抑制剂epacadostat 能够增强 PD-1 单抗 pembrolizumab 的抗肿瘤效果60 例进行性或转移性肿瘤患者中， 总反应率( OＲＲ) 为 53% ， 疾病控制率为 74% ; 其中有 19 名黑素瘤患者表现出较好的疗效， 这些患者先前均没有接受过全身系统性治疗; 在接受每日 2次、 每次 300 mg 剂量的 6 名患者中出现了剂量限制性毒性( DLT) ; 最常见的不良事件是皮疹、 关节痛，同时增加天冬氨酸氨基转移酶的水平， 但这些都是可控的，没有出现 3 或 4级治疗相关的不良事件，仅有 5% 的患者停止治疗。
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