开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究问题
随着我国药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，简称MAH）制度试点工作的开展和我国新《药品管理法》的修订，药品上市许可持有人将呈现数量扩大和结构多样的变化。在MAH制度下，构建我国的药物警戒体系、提升药物警戒能力成为必然。而我国目前实行的是药品不良反应报告和监测制度，与药物警戒还存在着一定的差距。2017年6月，，国家药品监督管理局加入了人用药品注册技术协调会（ICH）的管理委员会，成为 ICH 核心组织成员。加入该委员会的必备条件之一，是在我国需要实施 ICH 的二级指导原则，要遵循ICH的E2系列指南。指导原则中的一些要求也需要在我国的法规和制度层面进行落实。所以，亟待建立一套符合我国国情并达到国际水平的药物警戒制度，建立药品上市许可持有人、药品生产和经营企业参与的药物警戒体系，发现、评价、认识和预防覆盖药品整个生命周期的药品不良反应及其他药物相关问题。本文通过分析其他国家（美国、日本、欧盟）较为健全和先进的药物警戒系统，比较各个系统的优劣，并找出我国药品不良反应报告和监测体系与药物警戒的差距，从而在借鉴其他国家先进药物警戒体系的基础上结合我国国情，提出在MAH制度下建立我国药物警戒体系的建议。
- 研究背景和意义
自2015年11月5日MAH制度在10个省、市开展试点以来，有关MAH制度的药品法律责任、药品管理模式、药品技术转让体系和药品委托生产等方面的政策都进行了相应调整，我国MAH制度试点工作取得了已取得阶段性成果。在MAH制度下，药品上市许可持有人是药品安全、有效和质量稳定的第一责任人。药品上市许可持有人对药品生产经营全链条和药品质量全生命周期承担管理责任，对药品临床前研究、临床试验、生产制造、经销配送、不良反应监测等承担法律责任。
2017年10月8日，中办国办发布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，指出建立上市许可持有人直接报告不良反应和不良事件的制度。2018年9月30日，国家药品监督管理局发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（66号公告），该公告提出持有人直接向国家药品不良反应监测系统报告药品不良反应/事件，是药物警戒工作的责任主体，应该及时报告获知的所有不良反应/事件，建立药物警戒体系、相应机构和药物警戒体系文件。由此可见，国家对MAH开展药物警戒工作的重视。
然而，我国目前的药事法规尚未对“药物警戒”进行明确定义，没有完善的药物警戒体系，我国的药品不良反应报告和监测制度与药物警戒还存在着一定的差距，并且存在很多问题亟待解决。其次，国家对MAH开展药物警戒的工作也在初步摸索阶段。为实施药品上市许可持有人制度，监测药品整个生命周期的风险信号，本文在借鉴国际上较为先进的药物警戒体系的基础上结合我国国情，提出在MAH制度下建立我国药物警戒体系的建议。因此，本文的研究对于在MAH制度下建立我国的药物警戒体系具有理论与现实意义。
- 文献综述
- 药物警戒的概念
药物警戒（Pharmacovigilance，PV）的提法于1974 年在法国问世，其最初的解释为“监视、守卫，时刻准备处置可能来自药物的危害”，着重强调药品不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）的监测[1]。2002年，世界卫生组织（WHO）规定药物警戒不仅涉及药品不良反应，还涵盖其它所有与药物相关问题的科学研究与活动[2]。20世纪90年代，我国逐步引入“药物警戒”的概念。2000年以后，我国学者对药物警戒的研究逐渐增多。比较典型的是王大酞[3]学者对药物警戒所下的定义：药物警戒是有关药物不良反应及其他任何与药物相关问题的检出、评估、理解和防范的科学与活动。张亚[4]等学者认为药物警戒的最终目标包括合理使用药品，对已上市药品进行风险、效益评价和风险交流，对患者进行培训、教育，并及时反馈相关信息。
药物警戒不同于药品不良反应监测。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》[5]，药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。药品不良反应监测（Adverse Drugs Reactions Monitoring，简称ADRM）就是对合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应进行的监测，我国的这种监测一般是在药物上市后进行。从药物警戒与药品不良反应监测的概念可以看出，药品不良反应监测只是药物警戒的一项主要内容。王丹[6]等学者认为我国的不良反应基本是指药品的天然、固有属性，不包括因药品疗效缺乏、质量不合格或使用问题等导致的人体反应，即药品不良事件。蔡伟[7]等学者认为药物不良反应监测不等于药物警戒，药物警戒工作不仅涉及药物的不良反应监测，还涉及与药物相关的其它问题。另外，药物警戒涵括了药物从研发直到上市使用的整个过程，而药物不良反应监测仅仅是指药品上市前提下的监测[7]。
- 我国药品不良反应报告和监测制度的现状和问题
我国自上世纪80年代末开始着手药品不良反应监测工作，经过30年的发展，目前已形成了一套较为成熟的药品不良反应报告和监测制度。国家食品药品监督管理总局副局长吴浈[8]在第六届中国药物警戒大会中指出，我国已经建立了覆盖全国的国家、省、市、县四级药品不良反应监测机构,形成了比较完善的监测体系。CFDA药品评价中心的杨威[9]认为我国目前已形成了以法律法规为依据、以监测体系为支撑、以报告单位为主体、以信息化手段为依托的工作体系，实现了药品不良反应病例报告的持续增长，并通过对于监测信息的分析评价，采取了发布信息通报、修改说明书、甚至撤销药品批准证明文件等风险控制措施。
然而我国的药品不良反应报告和监测制度还存在许多问题，与药物警戒还存在着一定差距。苏玉珂[10]学者认为我国药物警戒体系尚未健全、用药安全监测体系有待完善、药品风险管理计划尚未建立、药物警戒相关法律法规尚未健全等。从我国药品不良反应报告和监测的具体情况来看，王业辉[11]学者认为我国还存在着报告质量参差不齐、药品不良反应监测企业主体责任意识差、报告不良反应主渠道优势不突出、药品不良反应监测行业法律法规不健全等问题。另外，我国对药品不良反应监测大数据的应用和评价能力也有待提升[12]。
- 日本药物警戒体系
- 药物警戒与MAH制度的联系
2005年4月，日本厚生劳动省修订并发布新版《药事法》，新《药事法》将生产许可和上市许可的申请相互独立，实现了从“生产许可（或进口许可）”到“上市许可”的转变，即开始实行MAH制度，并实现了药物警戒与MAH制度的有机结合。邵蓉、陈永法[13]学者指出日本MAH必须符合GVP的要求，MAH根据医药产品的风险级别必须雇佣三名有资质的全职管理者：总经理（需任命药剂师为总经理），质量保证主管和上市安全控制主管。上市安全控制主管负责GVP规范的实施，在产品上市后监管产品的安全，如果有任何不良反应或召回发生，该控制系统主管负责将信息报告给日本厚生劳动省。
