一、课题背景
氟比洛芬（flurbiprofen）化学名为（plusmn;）-2-（2-氟-4-联苯基）-丙酸，白色或类白色结晶性粉末。在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在乙腈中溶解，在水中几乎不溶。分子式为C15H13FO2，分子量为244.26100，密度为1.279 g/cm3 (25ordm;C)，熔点为110-112 °C(lit.)，沸点为376ordm;C。是一种非甾体类抗炎药物，具有止痛、抗炎及解热作用。主要用于环节风湿性关节炎的症状，与缓解术后及癌症疼痛。氟比洛芬可抑制白内障手术时的瞳孔缩小，而对眼压无明显影响。临床研究表明，氟比洛芬用于类风湿性关节炎、神经痛等,疗效与吡咯芬相似。其作用机制与其它非甾体抗炎药类似，可阻断前列腺素合成从而抑制炎症的发生，此药物肌肉注射效果强于同条件同剂量下的布洛芬。其消炎作用为阿司匹林250倍，镇痛作用是阿司匹林50倍。氟比洛芬毒性低，，且持续时间更强；副作用主要体现于消化道不良反应，胃溃疡，但安全指数较布洛芬更高，患者依从性较好。故对阿司匹林无效或不能耐受者可选用氟比洛芬。
截至2020年初，国内氟比洛芬原料药生产企业主要为上海三维制药有限公司，已获得国家食品药品监督管理局的药品生产批准文号：国药准字H19980113
氟比洛芬成品制剂主要剂型为口服片剂与肌肉注射针剂两种
Grigg 等对氟比洛芬的合成方法做了报道: 以 4-溴联苯为起始原料，经 Suzuki 反应，Cu 催化下的硼氢化、羧化反应，最终得到( 2ＲS) -2-( 4-联苯基) 丙酸。此合成反应过程中使用了过渡金属催化剂，价格昂贵，且硼化物毒性大。Eknath 等对 1-( 2-氟-4-联苯基) 乙酮的合成方法进行了报道，其中采用高价碘氧化试剂，反应时间长，成本较高。近些年对其合成工艺改进的报道多以 2-氟4-溴联苯为起始原料，经格氏反应制得格氏试剂，再与 2-溴丙酸乙酯偶联得到中间体 2-( 2-氟-4-联苯基) 丙酸乙酯，随后碱水解得到氟比洛芬。
- 要解决的问题
- 纯净度及光学活性：氟比洛芬生产过程中的杂质主要体现于镍原子及两种溶剂：1，1-乙二醇二乙酸酯及乙酸。根据《中国药典》2015版（四部）通则0861“残留溶剂测定方法”所制定的标准，上述两种溶剂的残留量限度分别定为0.15%与0.5%。而镍原子主要由合成过程中的胺化步骤加入卤化镍引入，口服后虽不易吸收，但亦可引起呼吸系统及皮肤的过敏样反应，并存在一定的致癌风险。应予以纯化。同时，氟比洛芬具有手性，其中左旋氟比洛芬的药理活性远大于右旋异构体。已有大量文献报道了制备右旋氟比洛芬的方法。但报道制备左旋氟比洛芬的文献并不多。Jiri S.等利用手性呋喃糖和消旋氟比洛芬成酯，再利用分级结晶的方法获得左旋氟比洛芬，步骤较繁琐(Jiri，S.，et al，Collection Czechoslovak Chem.Commun.，1987，52，766)。Jim J.等利用酶催化消旋氟比洛芬的酯的水解来制备左旋氟比洛芬，但产物的旋光纯度只能达到49.5％。
- 有关氟比洛芬的合成路线：近些年氟比洛芬原料药的生产主要以 2-氟4-溴联苯为起始原料，经格氏反应制得格氏试剂，再与 2-溴丙酸乙酯偶联得到中间体 2-( 2-氟-4-联苯基) 丙酸乙酯，随后碱水解得到氟比洛芬。工艺路线的设计应以该思路为主导，并在设计过程中充分考虑可行性，经济性与绿色化学的要求。
- 安全性：氟比洛芬生产过程中所用溶剂对人体有一定安全隐患，且主要成品剂型中包含肌肉注射给药针剂，因此对氟比洛芬原料药的无菌性应作出一定保证，并在储存运输过程中同样保证洁净等级
- 研究内容及方法
1.车间设计图纸绘制采用的主要工具为“AutoCAD 2010”。
2.设备选型充分考虑采购及配套难度，尽可能使用标准化接口及市场可采购的已有设备。
3在满足生产需求的前提下，为可能存在的产量变化预留空间
4.对于杂质的控制，引入参数放行的核心思想，保证产物的质量同时提高生产经济性。
5.研究方法主要以查阅文献为主，有条件可以去工厂实地考察。初期充分查找现有氟比洛芬原料药生产相关文献，主要来源为中国知网文献数据库，图书馆等纸质或数字资源
